[发明专利]手性螺环磷酸催化制备光学活性二氢嘧啶酮衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性螺环磷酸催化合成光学活性二氢嘧啶酮衍生物的方法，属于含氮杂环的手性制备技术领域。 

背景技术

光学活性二氢嘧啶酮衍生物是一种具有重要生物活性的杂环分子，可以作为医药产品的重要中间体,也广泛存在于一些高活性天然产物中，参见（Fur.J.Med.Chem.,2000,35,1043；Chem.Eur.J.2007,13,8920;Science,1999,286,971;Eur.J. Med.Chem.2010,45,367）。其中的典型的例子是药物Enastron、Dimethylenastron、L-771688、SNAP-7941以及SQ32926的合成，这些药物的关键中间体就是此类光学活性二氢嘧啶酮衍生物。 

合成光学活性二氢嘧啶酮衍生物是最经典的方法是通过催化不对称Biginelli方法,最近一些文献报道了各种手性催化剂能催化醛、脲和乙酰乙酸酯制备光学活性二氢嘧啶酮衍生物，参见（J.Am.Chem.Soc.,2005,127,16386;J.Am.Chem.Soc.,2006,128,14802;Chem.Eur.J.,2008,14,3177;Eur.J.Org.Chem.,2009,904;J.Am.Chem.Soc.,2009,131,15301;Adv.Synth.Catal.,2009,351,3057;J.Org.Chem.,2011,76,396;Org.Biomol.Chem.,2011,9,3050；Org Biom.Chem.2012.,10,4467-4470）。这些方法都涉及不对称催化，不对称合成中催化剂的效果严重依赖底物。由于多取代的二氢嘧啶酮衍生物的拥有较高的生物活性，而且经常能作为有机合成的重要中间体，因此进一步开发新型光学活性二氢嘧啶酮衍生物的高效的高对映选择性的制备方法，对新药筛选等有重要意义。 

发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、对映选择性良好的手性螺环磷酸催化制备光学活性二氢嘧啶酮衍生物的方法。 

手性螺环磷酸催化制备光学活性二氢嘧啶酮衍生物的方法，其特征是以手性螺环磷酸为催化剂，在有机溶剂中先使1-烷基脲和芳香醛在分子筛存在下室温搅拌反应30分钟，然后加入脂肪醛室温搅拌反应36～72小时，经柱层析纯化分离过程获得光学活性二氢嘧啶酮衍生物，所述的1-烷基脲、芳香醛、脂肪醛和手性螺环磷酸之间的摩尔比为1：1～1.5：1：0.05～0.1，所述的分子筛用量是1-烷基脲重量的1～10倍； 

反应式为： 

式中：R¹选自C₁～C₄的烷基，R²选自C₁～C₈的烷基或芳基，R³选自H、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。 

本发明中，所述的手性螺环磷酸催化剂为具有结构式（1）的光学活性的化合物： 

本发明中，所述的有机溶剂可以是苯、甲苯或二甲苯。 

本发明具有以下优点： 

1）反应条件温和，工艺简单； 

2）反应通用性强； 

3）首次实现该类化合物的对映选择性合成。 

具体实施方式

以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容： 

实施例1