[发明专利]用于血管瘤治疗的多糖水凝胶液体栓塞剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，涉及一种用于血管瘤治疗的多糖水凝胶液体栓塞剂及其制备方法。

背景技术

血管瘤包括动脉瘤、静脉瘤和淋巴管瘤，可发生于颅内、肝脏、下肢等多个身体部位，其发生率随年龄增长而增加，具有较大危害。以颅内动脉血管瘤这一神经外科的常见疾病为例，动脉瘤破裂后可引起蛛网膜下腔出血。动脉瘤初次破裂出血死亡率约为30-40%，再次破裂死亡率可达60%。传统治疗的唯一方法是采用外科开颅手术夹闭动脉瘤。然而外科开颅手术的缺点十分明显：1，可接受手术患者比例有限：或因年龄、健康不适合者，或多次SAH、HH分级偏高者，或有血管痉挛者，手术风险都极大；2，外科手术夹闭具有很大的盲区：对于后循环或巨大动脉瘤等难以接近或完全无法进行夹闭；3，外科手术康复慢，复发率高，给患者带来痛苦大。而近二十年来，随着血管内介入治疗的日趋成熟，越来越多的医师开始选择这种低风险，微创伤，并有效弥补手术治疗盲区的新方法。目前，在欧洲国家80%的动脉瘤都已经不需要采用开颅手术而仅用介入栓塞治疗。

已经被用作介入治疗的基本方法主要有三种：可脱卸球囊，电解可脱卸弹簧圈(GDC)，和液体栓塞剂。最早被起用的球囊可以对一些难以手术夹闭的动脉瘤进行栓塞，但其缺陷也很明显：1，不能针对瘤形状进行栓塞，易导致动脉瘤破裂；2，球囊易回缩，其内必须充填硅胶液或固化剂（HEMO）；3，球囊及输送导管柔韧性差，难以操作。而目前已得到国内外临床应用的GDC则具有两个较大的技术性限制：1，GDC压缩与动脉瘤复发，并可引起脑实质或颅神经的压迫症状，这在宽颈和大或巨大动脉瘤中更常出现；2，GDC金属材料具有生物学惰性，瘤内血栓不易形成。液体栓塞剂的治疗原理是通过进入瘤腔与瘤腔的血液接触，溶剂迅速弥散，栓塞物质在很短时间内凝聚成固体栓塞动脉瘤。相比起以上两种方法，液体栓塞剂拥有易流动，易控制，生物相容性好等许多不可替代的优势，一款合适的液体栓塞材料的开发成为了介入放射学的前沿课题。

一种理想的液体栓塞剂应具备以下条件：1，良好的生物相容性；2，能产生有效的血管栓塞并诱发血栓形成；3，无毒、无致畸、致癌作用；4，低浓度，低粘度，易控制，易通过不同规格的导管；5，在X线下可显影；6，进入瘤腔后不向远端漂移。近年来实验及临床使用的血管内液体栓塞材料品种繁多，报道较多的是氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)、醋酸纤维素聚合物(cellulose acetate polymer，CAP)、聚丙烯氰(polyacrylonitrile，PAN)、乙烯和乙烯醇聚合物EVAL（ethylene vinyl copolymer）及EVOH（ethylene vinyl alcohol copolymer）几种。这些材料的应用缺点也很明显：如NBCA具有粘附性，易使微导管与血管粘连，每次栓塞病灶量少等缺点；传统的CAP溶液没有很好的解决控制瘤腔内远端漂移的技术难题。目前最为成熟的液体栓塞剂ONYX，则是以次乙烯醇异分子聚合物(EVOH)为主，也存在无法控制瘤腔内远端漂移的问题，在已经临床应用的进口产品中，则是采用了在动脉瘤颈口的载瘤动脉放置封堵球囊来解决，这样既加大了成本，又在体内引入了新的异物。此外，所有这些材料都采用人工合成的聚合物，部分是常用的化工原料，其生物相容性和生物可吸收度都不甚清楚，这都大大限制了该类用于人体、尤其接触血管及在颅内使用的液体栓塞剂的应用范围。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种用于血管瘤介入治疗的多糖水凝胶液体栓塞剂，该多糖水凝胶液体栓塞剂的应用能够在无需球囊、支架等辅助材料情况下阻止远端漂移并能较好的在瘤腔范围内形成有效栓塞、诱发血栓形成，且与机体具有极好的生物相容性。

本发明的用于血管瘤治疗的多糖水凝胶液体栓塞剂，包含有效栓塞成分结冷胶和溶剂成分二甲亚砜；所述有效栓塞成分结冷胶的分子量10-60万，优选25-35万。

本发明的用于血管瘤治疗的多糖水凝胶液体栓塞剂中，在每10毫升二甲亚砜中，含有效栓塞成分结冷胶0.18-0.28克。

优选的，在每10毫升二甲亚砜中，还含有显影成分如任何X光造影剂，优选金属钽粉或碘海醇8-12毫克。

本发明的用于血管瘤治疗的多糖水凝胶液体栓塞剂的一种制备方法，包括下述步骤：

（1）氧化糖链切割天然多糖结冷胶：取天然多糖结冷胶，加热配制水溶液，加入氧化剂高碘酸钠切割糖链，并采用硼氢化钠还原后得切割后的有效栓塞成分结冷胶；