[发明专利]一种注射用右旋兰索拉唑冻干组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂及其制备方法，该药物包含活性成分右旋兰索拉唑及精氨酸，还可以包含甘露醇等赋型剂和/或葡甲胺。制备方法为：原辅料加水溶解，加入适量氢氧化钠溶液使溶液澄清后再加入活性炭脱色，脱炭后调节pH，用滤膜过滤，分装，冻干即得。临床用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃‑食管返流疾病、幽门螺杆菌感染、卓艾氏综合症（zollinger‑ellison syndrome）等疾病的治疗。该注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂解决了右旋兰索拉唑复溶性差的难题，产品质量稳定、复溶性好，提高了用药安全性。

技术领域

本发明是属于药物制剂领域，具体涉及注射用右旋兰索拉唑冻干组合物及其制备方法。

背景技术

随着社会的发展，人们的生活节奏变得越来越快，导致消化道疾病发病率升高。消化道疾病如得不到及时、恰当的治疗，会严重影响人们的生活质量。

兰索拉唑是继奥美拉唑之后的新一代质子泵抑制剂类抗溃疡药，1992年12月首次在日本上市，现已在37个国家销售，因其作用机制独特、特异性高，抑酸作用强、时间久，可广泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱性疾病。

右旋兰索拉唑是兰索拉唑的对应异构体，是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药，其结构式如下式所示。

FDA于2009年1月批准武田制药北美公司的右旋兰索拉唑控释胶囊（dexlansoprazole,Kapidex）上市，用于治疗非糜烂性胃食管返流（GERD）引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎（EE）和EE维持治疗。本品为首个上市的2次释药的双重控释（DDR）质子泵抑制剂，制剂规格为每粒30或60mg。

右旋兰索拉唑(Kapidex)的获批上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者中的全球性疗效评价研究结果。2项相同设计的8周随机双盲对照研究，分别对本品与兰索拉唑用于治疗EE的疗效进行了对比。结果显示，8周时，本品（60mg）组治愈率较兰索拉唑组高，且患者耐受性更好。

右旋兰索拉唑结构中存在亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响。尤其在酸性条件时，右旋兰索拉唑的化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。因而右旋兰索拉唑在偏酸性环境中较不稳定，其口服制剂会因胃酸导致右旋兰索拉唑被破坏而药效和生物利用度降低。同时临床上如胃癌、肠癌、肝、脾、胰腺癌颅脑手术等复杂的外科手术都需要注射给药，以预防应激状态（肠胃应激）导致胃粘膜损害、应激性溃疡。而对于消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血，因这类患者不能进食，又有广泛的胃粘连病变，所以更适合用右旋兰索拉唑注射剂型予以治疗。

由于右旋兰索拉唑溶液稳定性差，且不能高温灭菌，因此其注射剂只能采用冷冻干燥法制备成冻干粉针的形式。

因为右旋兰索拉唑是一种光学纯的兰索拉唑，所以其理化性质与消旋的兰索拉唑有较大差异：消旋兰索拉唑为类白色至淡黄褐色的结晶性粉末，无臭，遇光及空气易变质；在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在醋酸乙酯中微溶，极微溶解于乙腈，几乎不溶于水；熔点167～172℃；有多种形式存在。右旋兰索拉唑为类白色或浅褐色粉末，无臭，遇光易变色；在甲醇中极易溶解，易溶于乙腈及无水乙醇，在水中几乎不溶；比旋度：取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定，得其比旋度为+177°～182°。