[发明专利]一种超顺磁聚合物微球磁共振成像对比剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于复合材料和分子影像领域，涉及一种磁共振成像对比剂及其制备方法，尤其是一种超顺磁聚合物微球构建的磁共振成像对比剂及其制备方法。 

背景技术

磁共振成像（MRI）是当今临床诊断中最有力的检测手段之一，具有无辐射损伤的安全性，可向任意方位断层扫描等技术灵活性，能够提供清晰的空间分辨率及生理组织和器官的详细信息。在MRI中，由于某些不同组织或肿瘤组织的弛豫时间相互重叠，不能进行动态扫描和测定器官功能，需要借助对比剂提高成像对比度。 

磁共振成像对比剂通常可分为顺磁性对比剂、铁磁性对比剂和超顺磁性对比剂，它们都是通过内外界弛豫效应和磁化率间接改变组织信号的强度达到造影目的。其中，超顺磁性对比剂由于在人体内分布具有特异性、使用剂量少、安全、毒副作用小等优点成为目前研发的热点。在这一领域内，张岐等（磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂的制备方法，中国专利，CN101890173A）将壳聚糖降解为水溶性窄分子量低聚壳聚糖，然后加入超顺磁性金属无机盐，利用金属无机盐在碱性条件下水解，在水溶性窄分子量低聚壳聚糖中原位生成磁性纳米粒子，经磁分离干燥后得到超顺磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂；蔡伟等（一种超顺磁性磁共振造影剂及其制备方法，中国专利，公开号CN101002951A）公开了一种表面包覆多元醇的Fe₃O₄纳米粒子，其制备方法是将含铁化合物在多元醇溶液中经高温反应、冷却、沉淀、分离、分散于水溶液并过滤除菌最终得到一种超顺磁性磁共振成像对比剂；艾华等（一种两亲性多糖包裹超顺磁纳米粒子构建的磁共振造影剂及其制备方法，中国专利，公开号CN102380109A）基于非可聚合型两亲分子自组装作用形成胶束，再装载疏水性超顺磁纳米粒子获得水溶性复合物。此种方法所制得的复合物稳定性差，且操作过程中的可控性差，不适合复杂环境的应用。杨仕平等（一种四氧化三铁-二氧化硅-胸腺嘧啶纳米粒子及其制备方法和应用，中国专利，公开号CN102085381A）采用高温热解制备Fe₃O₄纳米粒子，包裹二氧化硅和连接氨基，再连接胸腺嘧啶制备了一种磁共振成像对比剂和检测汞离子的磁共振传感器，但是其在碱性条件下的应用受到了限制。 

综上所述，有关超顺磁聚合物微球磁共振成像对比剂，尤其是具有核-壳结构、内嵌Fe₃O₄纳米粒子、粒径可控、耐酸耐碱性好的磁共振成像对比剂尚未见报道。 

本发明超顺磁聚合物微球磁共振成像对比剂以可聚合的双亲大分子、苯乙烯单体以及Fe₃O₄纳米粒子经过一次投料引发聚合，方法简单。其中，可聚合的双亲大分子为马来酸异醇双酯（由马来酸酐、十八醇、聚乙二醇经过两步酯化反应制得）可参与苯乙烯的聚合，使得微球具有良好的稳定性，不仅能够解决普通多元醇对Fe₃O₄纳米粒子包裹不牢的问题，而且还克服了普通二氧化硅作为壳层不耐碱的局限性，具备很好的耐酸耐碱性；同时，聚乙二醇赋予壳层丰富的羟基，通过偶联靶向分子使微球具有靶向功能。本发明的微球生物相容性好、MRI成像效果好，而且粒径可控，可制备20~500nm的微球，满足不同组织和病变的成像造影需求，具有潜在应用价值。 

发明内容

本发明目的在于提供一种超顺磁聚合物微球磁共振成像对比剂及其制备方法。 

所述一种超顺磁聚合物微球磁共振成像对比剂由可聚合的双亲大分子、苯乙烯单体以及Fe₃O₄纳米粒子经过一次投料引发聚合；微球为核-壳结构，内核为聚苯乙烯并镶嵌Fe₃O₄纳米粒子，壳层为可聚合的双亲大分子。 

所述聚合物微球粒径为20~500nm。 

所述Fe₃O₄纳米粒子粒径为2~10nm。 

所述可聚合的双亲大分子为马来酸酐、长链脂肪醇、聚乙二醇经过两步酯化反应得到。 

所述一种超顺磁聚合物微球磁共振成像对比剂的制备方法如下： 

（1）化学共沉淀法制备磁性Fe₃O₄纳米粒子，加入长链不饱和脂肪酸改性，提高Fe₃O₄纳米粒子表面的疏水性。