[发明专利]一种（+）-三环羟内酯制备方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种（+）-三环羟内酯制备方法。

背景技术

（+）-三环羟内酯为喜树碱、10-羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康等抗肿瘤药物或衍生物不对称合成的关键手性中间体。其结构式如（I）所示：

式中，R₁、R₂为相连或不相连的支链或直链C1-C5烷基。

Wall等（J. Med. Chem. 1980, 23, 554；J. Med.Chem. 1986, 29, 1553；J. Med.Chem. 1986, 29, 2358；J. Med. Chem. 1987, 30, 1774）披露将三环内酯在碱性条件下通入氧气氧化制得外消旋三环羟内酯，再经S-苯乙胺为手性辅剂拆分、关环制得 （+）-三环羟内酯，此法存在反应路线长、需用化学计量的S-苯乙胺为手性辅剂、收率低等缺点。Tagawa等（Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 3382；Tetrahedron Lett.1989, 30, 2639；J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1 1990, 27；美国专利4778891）先将 （-）-三环羟内酯进行甲磺酰化，再经乙酸铯SN2亲核取代构型翻转、水解制得 （+）-三环羟内酯，但此法使用价昂且工业不易得的乙酸铯作为亲核试剂。Imura等（Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2285）报道用木瓜蛋白酶拆分外消旋三环羟内酯制备（+）-三环羟内酯，但此酶工业不易得，不适合大规模制备。另外，Jew等（Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1245）发展了一条以外消旋三环内酯为原料，经还原、甲磺酰化、脱水、Sharpless 不对称双羟基化反应等5步反应制备（+）-三环羟内酯的方法，但此法反应立体选择性差，且使用不易回收的Sharpless试剂。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足，提供一种简便、低成本、高立体选择性的制备（+）-三环羟内酯方法。

本发明提供的（+）-三环羟内酯（I）的制备方法，是在有机碱存在下，用光活性Davis氧化剂将潜手性三环内酯（II）在有机溶剂中进行不对称氧化反应，即得光活性（+）-三环羟内酯。总收率>70%，ee>75%，其合成路线如下：

式中，R₁、R₂为相连或不相连的支链或直链C1-C5烷基。 

本发明中，所用有机碱为六甲基二硅氨碱金属盐，如六甲基二硅氨基钾、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基锂之任一种，或为氨基碱金属盐，如氨基钾、氨基钠、氨基锂之任一种，或为C1-C4的烷基锂，如正丁基锂、叔丁基锂之任一种，反应均可顺利进行。

本发明中，所述手性Davis氧化剂为(+)-樟脑磺酰氮氧二杂环丙烷类之任一种，均有很高的对映选择性氧化效果。此类手性Davis氧化剂可参考文献（Tetrahedron Lett. 1989, 30，1613； J. Org. Chem. 1997, 62, 6093，等）制备。(+)-樟脑磺酰氮氧二杂环丙烷类的结构式如（III）所示：

式中，R₃=R₄为氢、甲氧基、氯；R₅为对-三氟甲基苄基、PS-CH₂

本发明中，化合物潜手性三环内酯（II）/有机碱/Davis氧化剂的摩尔比可为1：0.8~3：1~3。

本发明中，所用有机溶剂为卤代烃可为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺之任一种，可以是单一的，也可以是其中几种任意比例的混合溶剂。这些溶剂来源方便，价格便宜。

本发明中，合适的反应温度为-78~ -40℃，反应时间为5~20 h。

本发明较佳反应条件：

有机碱为六甲基二硅氨基钾，收率最佳；

光活性Davis氧化剂为(+)-樟脑磺酰氮氧二杂环丙烷类（III）（R₃= R₄=甲氧基，R₅=对-三氟甲基苄基），立体选择性最佳；