[发明专利]一种地巴唑及其盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种地巴唑及其盐的合成方法。

背景技术

地巴唑，化学名为：2-苄基苯并咪唑，英文名：2-(Phenylmethyl)-1H-benzimidazole，分子式：C₁₄H₁₂N₂，分子量：208.25，结构式如下式Ⅰ所示：

式Ⅰ。

地巴唑常用的盐一般为地巴唑盐酸盐，分子式：C₁₄H₁₃ClN₂，分子量：244.72，结构式如下式Ⅱ所示：

式Ⅱ。

地巴唑有舒张血管、降低血压及解除平滑肌痉挛和兴奋脊髓作用，用于高血压、心绞痛、妊娠毒血症、胃肠道痉挛、脊髓灰质炎后遗症及外周性面神经麻痹等。

目前，关于地巴唑的合成文献较多，文献Helvetica Chimica Acta-Vol.（94(2011)，1860～1874）报道了地巴唑的合成方法，即以邻苯二胺和苯乙酸为原料，在硼酸催化下，在高温下反应得到地巴唑，该方法的缺点是，需要使用酸作为催化剂。

中国专利ZL200910143972.5公开了一种地巴唑盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：邻苯二胺和苯乙酸溶解在醇类溶剂中，加入脱水剂，升温至100～130℃并在该温度保温反应；将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压回收溶剂至干；加水溶解，调pH、加活性炭脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐；其中，所述脱水剂为二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐、N,N-羰基二咪唑、正丙基磷酸酐。该方法以醇类溶剂作为缩合反应的催化剂和溶剂，采用廉价的脱水剂，避免了使用强酸作为催化剂的高腐蚀性，并大大降低了反应的温度，提高了反应速率，缩短反应时间；并且反应溶剂可以循环套用，节约了生产成本。但该方法仍需要使用大量的有机溶剂和有机脱水剂，不利于环境保护。

中国专利ZL201010242848.7公开了一种地巴唑的制备方法，其步骤是：A、将邻苯二胺和浓盐酸的投料按摩尔比为1∶1.05-1.2加热反应制备邻苯二胺盐酸盐，温度控制在70-80℃，反应时间在30-45min；B、将A步骤中的地巴唑盐酸盐和C₆H₅CH₂-R按投料比例按摩尔比为1∶1.06-1.2在160-200℃反应缩合反应，反应时间：1-1.5小时；制得地巴唑。该方法方法简单，操作方便，原料成本低廉，且收率高，对环境也无污染，非常适于工业化生产，生产地巴唑的收率可高达96.2%。但该方法由于需要先生成地巴唑盐酸盐，仍需使用强腐蚀性的浓盐酸，对设备的腐蚀性强。

发明内容

本发明的目的是提供一种绿色环保的地巴唑及其盐的合成方法，该方法没有使用到有机溶剂与催化剂，几乎没有三废，且收率高，非常适合工业化大生产。

本发明以邻苯二胺与苯乙酸为原料，不添加任何催化剂及溶剂，在氮气保护下，在一定温度条件下进行反应，反应结束后，降至一定温度，往反应液中加入热水，冷却过滤，得地巴唑盐基（即地巴唑），将地巴唑盐基在水中与盐酸成盐精制即得地巴唑。本发明的合成路线如图1所示。

本发明提供的地巴唑及其盐的合成方法具体如下：

一种地巴唑的合成方法，包括如下步骤：

将邻苯二胺和苯乙酸以摩尔比1：1～1.5的配比加入到反应容器中，先用氮气置换至无氧，再持续充氮气保护，先升温至80℃～100℃，待物料全部融化后，搅拌，升温至140℃～160℃保温1～4小时，然后再升温至180℃～200℃保温1～4小时，之后降温至80℃～100℃，往反应液中加入热水，热水温度为80℃～95℃，加完后，搅拌均匀，降温，过滤，得到地巴唑。

从提高反应收率等角度考虑，优选，邻苯二胺、苯乙酸的摩尔比为1：1.1～1.2。充氮气保护后，优选先升温至90℃～95℃，待物料全部融化后，搅拌，升温至145℃～150℃保温2～3小时，然后再升温至185℃～190℃保温2～3小时，之后降温至90℃～95℃，往反应液中加入热水，热水温度为85℃～90℃，加完后，搅拌均匀，降温，过滤，得到地巴唑。

所述的用氮气置换至无氧，优选用氮气置换3次，基本可达到所需效果。

一种地巴唑盐的合成方法，包括如下步骤：

将地巴唑加入在水中，升温至65℃～80℃，滴加质量分数10%～20%的稀盐酸，调节pH值为3～4.5，降温结晶，过滤，干燥得地巴唑盐酸盐。