[发明专利]亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用

权利要求书

1.一种亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，具有下式I或II的结构：

其中：R是一种亲脂基团，为下述基团之一：

a)取代和非取代的直链烷基；

b)取代和非取代的环烷基；

c)取代和非取代的支链烷基；

d)不饱和的直链烃基；

e)不饱和的环烃基；

f)不饱和的支链烃基；

g)取代和非取代的芳基；

h)取代和非取代的芳烷基；

R₁是链接基团：-(C＝O)CH₂-O-CH₂(C＝O)-；

R₂是H、C1-C6烷基或-Si(CH₃)₂tBu；

R₃是H、NO₂、-CH₂N(CH₃)₂、NH₂或

R₄是H、C1-C6烷基或

2.根据权利要求1所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物，其特征在于，具有下式I或II的结构：

式I和II中，R₂是H或-CH₂CH₃，R₃是H，R₄是H。

3.一种权利要求1所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的制备方法，包括以下步骤；

1)亲脂性的醇或酚ROH(1)与连接分子二甘醇酸酐或二甘醇酸发生酯化反应，生成脂溶性衍生物(2)；

2)步骤1)所得到的脂溶性衍生物(2)，或者它的酰氯化产物(3)，与喜树碱或其衍生物发生酯化反应，生成亲脂性的醇或酚修饰的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物(4、5)；

所述的亲脂性的醇或酚ROH(1)中，R是一种亲脂基团，为下述基团之一：

a)取代和非取代的直链烷基；

b)取代和非取代的环烷基；

c)取代和非取代的支链烷基；

d)不饱和的直链烃基；

e)不饱和的环烃基；

f)不饱和的支链烃基；

g)取代和非取代的芳基；

h)取代和非取代的芳烷基。

4.根据权利要求3所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：

1)亲脂性的醇或酚ROH(1)按以下方法之一，与连接分子发生酯化反应，生成脂溶性衍生物(2)；

a)亲脂性的醇或酚ROH(1)以路易斯酸或碱为催化剂，与二甘醇酸酐反应生成脂溶性衍生物(2)；

b)以4-二甲氨基吡啶和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，或N，N′-二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，与过量的二甘醇酸反应，生成脂溶性衍生物(2)；

2)步骤1)中所得到的脂溶性衍生物(2)与亚硫酰(二)氯化合物反应生成酰氯化产物(3)；

3)步骤2)中所得到的酰氯化产物(3)以碱为催化剂，与喜树碱或其衍生物反应，生成脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物(4、5)；

4)步骤1)中所得到的脂溶性衍生物(2)以4-二甲氨基吡啶和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，或N，N′-二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，直接与喜树碱或其衍生物反应，生成脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物(4、5)。

5.一种权利要求1所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物的乳液或微乳液制剂，其成分包括：

1)油相，包括：

a)具有式I或II结构的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物；

b)生物相容的亲脂性介质；

2)表面活性剂和助溶剂；

3)水相。

6.根据权利要求5所述的脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物乳液或微乳液制剂，其特征在于，所述的乳液或微乳液制剂中，脂溶性喜树碱类抗癌药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.005％至5.0％，亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为1％至20％，表面活性剂在制剂配方中的重量百分含量为1至10％。