[发明专利]一种由1-(4-异丁基苯基)乙醇制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体合成领域，具体地说本发明涉及一种由1-(4-异丁基苯基)乙醇(IBPE)制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的方法。本发明以1-(4-异丁基苯基)乙醇为原料、以含羰基钴和聚醚的咪唑类功能化离子液体为催化剂将IBPE氢酯基化反应制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物，自上世纪七十年代末上市以来，以其疗效高，副作用小的特点获得迅速发展，成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。目前工业生产主要采用Boots法或Darsens法，已公开的专利有US3758544，US3873597，US3960957及中国专利CN1082022A，CN86100855等。此类方法原料来源困难、路线长、收率低、原子经济性差、污染严重、操作复杂。

由美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产BHC工艺(US028514)，是以异丁苯为原料，经傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬工艺路线先进。其中羰化反应采用PdCl₂(PPh₃)₂作催化剂，温度130℃，CO压力16.5MPa，IBPE本身为溶剂或以甲乙酮(MEK)为溶剂的反应条件下，在10％～26％的盐酸介质中反应，转化率达99％，布洛芬选择性为96％。CN88102150A公开了一种IBPE氢羧基化制备布洛芬的方法，该方法采用的催化剂为PdCl₂(PPh₃)₂，反应温度为110℃，CO压力约3.45MPa，在10％～26％的盐酸介质中反应18h，IBPE转化率达99％，布洛芬的选择性为85％。CN1289759A公开了一种α-芳基乙醇羰化反应制备α-芳基丙酸及其酯的方法。该发明采用高分子负载型双金属催化剂PVP-PdCl₂-MCl_x(M可以是Cu、Ni、Co、Fe)，在有机磷配体、酸性介质、CO及溶剂存在下，羰基化反应制得α-芳基丙酸或α-芳基丙酸酯。α-芳基丙酸酯水解可制得α-芳基丙酸(如布洛芬)。Seayad等报道了一种由IBPE氢羧基化制备布洛芬的新方法，该方法采用PdCl₂-(PPh₃)₂/TsOH/LiCl作催化剂，MEK为溶剂，反应温度为115℃，CO压力5.4MPa，布洛芬的选择性大于95％，并有较高的反应活性(TOF＝1200h^-1)(Jayasree，S；Seayad，A；Chaudgari，R V.Catal Lett，2000，2：203)。

以上BHC工艺的羰基化步骤所用催化剂为均为钯膦催化体系，一般未提及催化剂的回收和循环使用，或循环使用过程活性下降明显。另外贵金属钯价格昂贵，且该均相催化体系回收困难。本发明采用含羰基钴和聚醚的咪唑类离子液体为催化剂进行IBPE氢酯基化制备2-(4-异丁基苯基)丙酸甲酯，不仅避免了使用价格昂贵的Pd贵金属和有毒膦配体，并且催化剂可以高效回收和重复使用，催化活性保持稳定。

发明内容

本发明以1-(4-异丁基苯基)乙醇为原料，以含羰基钴和聚醚的咪唑类功能化离子液体为催化剂，在反应温度为80～150℃、CO压力3.0～8.5MPa、反应时间为15～20h的条件下进行IBPE氢酯基化制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯。本发明的目的是克服现有氢酯基化反应均相催化体系催化剂使用价格昂贵的Pd贵金属和有毒膦配体，催化剂难以回收和重复使用的缺点，提供一种具有实用价值的由1-(4-异丁基苯基)乙醇氢酯基化制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的方法。该发明具有不使用贵金属、催化剂可以高效回收和重复使用、催化活性保持稳定的优点。

本发明通过选用含羰基钴和聚醚的咪唑类功能化离子液体催化剂在适当促进剂、溶剂条件下将1-(4-异丁基苯基)乙醇与CO、烷基醇进行氢酯基化反应制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯。

本发明中氢酯基化反应的反应物为1-(4-异丁基苯基)乙醇(IBPE)、低碳烷基醇(如甲醇、乙醇等)、一氧化碳，反应一般在高压釜中进行。CO压力2.0～9.0MPa，反应时间12～20h，反应温度为80～150℃，优选90～130℃。