[发明专利]替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替卡格雷中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法。

背景技术

替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获SFDA批准在我国上市。

替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。

替卡格雷的合成路线和制备方法已有报道：WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321等专利中均使用不同的合成路线研究了替卡格雷的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，无论选用何种合成路线，其制备过程大多涉及以下三个中间体A、B及C。

其中，中间体A的化学名为4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶，其合成路线主要有两种：

CN1432017、CN1938284、WO2007093368等专利报道的方法一是以硫代巴比妥酸为原料，通过烷基化、与对甲基苯胺的重氮化缩合、羟基的氯代以及催化还原等步骤，从而制得中间体A。

WO2005095358、US2011071290、WO2012138981等专利报道的方法二是同样以硫代巴比妥酸为原料，通过烷基化、硝化、羟基的氯代以及催化还原等步骤，最终制得中间体A。

两种方法对比后发现，起始原料、烷基化和氯化过程均相同，不同之处在于嘧啶环上5位氨基的引入方式。前者是通过先重氮化，再与对甲基苯胺缩合成偶氮化合物中间体(III)，中间体(III)可以直接通过催化氢化，一步还原得到目标中间体A，也可通过分步还原，先生成肼类中间体(III’)，该中间体(III’)再通过氢化还原制得中间体A。而第二种方法的5位氨基引入是直接通过中间体(I)的硝化反应生成硝基取代物中间体(IV)，中间体(IV)经过同样的氯化过程得到4,6-二氯-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，该化合物(V)通过铂炭催化氢化使硝基还原为氨基，从而制得中间体A。

很明显，从工艺简洁性上看，第二种方法比第一种更具优势，但在实际工业化过程中，人们大多选用第一种方法；其根本原因在于采用第一种方法时，对于偶氮化合物的还原，无论一步还原还是分步还原，均比较方便，无需特别的高温、高压和长时间反应。世界专利第WO2007093368号还报道了第一步还原时可以选用很多常见的还原剂，如金属和酸体系、连二硫酸钠等。

对于第二种方法，工艺路线更为简洁，但中间体(V)中的硝基相比中间体(III)中偶氮的还原更加困难。实验表明，如果选择金属与酸、三氯化铁/水合肼以及钯炭氢化等常见还原剂体系，硝基可还原为氨基，但在硝基被还原的同时，嘧啶环上的两个氯原子将会不同程度地被氢或羟基所取代，从而给分离带来困难，收率不甚理想。所以，美国专利第US2011071290号报道了一种利用5％的铂炭为核心催化剂，在亚磷酸和钼酸铵的助催化下，保持压力10Kg/cm²和温度65°C条件，可以将中间体(V)中的硝基还原为氨基，制得中间体A，收率约为80％。而世界专利第WO2012138981号报道的还原方法是利用过量的铁粉和醋酸为还原剂，以甲醇为溶剂，进行还原反应。但在实际操着中存在过滤困难、固废量大、萃取的溶剂量大及收率偏低等问题。

综上所述，目前报道的中间体A的制备方法中，涉及氨基形成的方法大多选用偶氮化合物的还原或铂炭催化下的高压氢化，存在成本偏高、收率偏低及操作困难等弱点，不利于工业化生产。

发明内容