[发明专利]负载西罗莫司类化合物或其衍生物的聚合物组合物的制备及应用

说明书

发明领域

本发明涉及一种纳米药物制备，以及以该纳米药物为起始物，用于肿瘤治疗，器官移植抗排斥反应，疤痕修复，防止血管狭窄和凝血栓塞出现，治疗或抑制自身免疫病、炎症等方面的应用，属于药物技术领域。

背景技术

1.有关西罗莫司的背景

西罗莫司是由吸湿链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)生成的免疫抑制性大环内酯。西罗莫司(亦称雷帕霉素)的化学名称是(3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂hentriacotine-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-五酮。它的分子式是C₅₁H₇₉NO₁₃，分子量为914.2，结构式为：

西罗莫司是白色至灰白色粉末，不溶于水，但溶于乙醇、甲醇、氯仿、丙酮和乙腈；是迄今为止，发现毒性最小的强效免疫抑制剂，临床上可用于肿瘤治疗，器官移植抗排斥反应，疤痕修复，防止血管狭窄和凝血栓塞出现，治疗或抑制自身免疫病、炎症等。目前临床上使用的西罗莫司剂型有口服液、片剂(商品名：)及注射液(商品名：)。

然而西罗莫司属于强疏水性化合物，其口服制剂，口服后，进入血流的药物量很少，生物利用度低，对于口服溶液剂仅为14％，且溶液状态下不稳定；后来E1an公司开发的西罗莫司纳米晶体片，其口服生物利用度也仅提高到27％，不能维持平稳血药浓度，且有研究表明，西罗莫司在进入消化道后很容易被酶分解。后来辉瑞公司研发的针对晚期肾细胞癌(RCC)的西罗莫司注射液，是第一个治疗肾细胞癌的靶向药物，也是唯一被批准上市的特异性抑制mTOR激酶的药物，其注射液含有无水乙醇(39.5％，w/v)，维生素E(0.075％，w/v)，聚乙二醇(50.3％，w/v)，无水枸橼酸(0.0025％w/v).；所配的稀释剂：吐温80(40.0％w/v)，聚乙二醇400(42.8％w/v)，无水乙醇(19.9％w/v).。注射液及稀释剂中加入了大量的有机溶剂无水乙醇和表面活性剂聚乙二醇、吐温80等。但是聚乙二醇、吐温80和乙醇在临床上已证明具有强烈的副反应，如超敏反应、溶血、肾毒性、神经毒性及心脏毒性等，严重时可能导致死亡。且随剂量增加，毒副作用有增大的趋势，因此极大限制了西罗莫司的临床应用。

因此，如何能够解决西罗莫司化合物或其衍生物在水中溶解度，提高雷帕霉素的生物利用度，降低其副作用，具有非常重要的研究价值及意义。

2、有关肿瘤治疗的背景

当身体的一部分细胞开始失去控制生长时，癌症就产生了，癌症具有扩散性，能够通过血流和淋巴系统蔓延至身体的其它部位。癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法，其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长。因此如何能够提高肿瘤部位的药物聚集浓度，降低全身或正常组织毒性反应，成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点。