[发明专利]酶促合成伊伐布雷定中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用

权利要求书

1.合成光学纯的式(Ia)化合物的方法：

在其中R表示直链或支链的C₁-C₆烷基基团的醇ROH和有机共溶剂的混合物中，

在就每升溶剂混合物的式(X)化合物而言的5至500g/L浓度下，

以10/1至1/100的E/S比，

在25°C至40°C的温度下，

使用脂肪酶或酯酶，

对映选择性酶促酯化外消旋的或其它非光学纯的式(X)的酸：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中所述脂肪酶或酯酶选自南极假丝酵母(Candida antarctica)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、爪哇毛霉菌(Mucorjavanicus)、米曲霉菌(Aspergillus oryzae)和沙门柏干酪青霉菌(Penicillium camemberti)的脂肪酶，以及稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、米赫毛霉(Mucor miehei)和雪白根霉(Rhizopus niveus)的酯酶。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其中所述脂肪酶或酯酶是南极假丝酵母(Candida antarctica)或荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的脂肪酶。

4.根据权利要求1至3中任意一项所述的合成方法，其中所述E/S比为1/5至1/10。

5.根据权利要求1至4中任意一项所述的合成方法，其中醇ROH是甲醇，且共溶剂是乙腈。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其中乙腈/甲醇比为8/2至9/1。

7.根据权利要求1至6中任意一项所述的合成方法，其中通过碱的作用将反应的次要产物构型(R)的酯

水解，形成外消旋的式(X)的酸，从而将其再循环至酶促酯化方法中。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其中所述碱是KOH。

9.根据权利要求7或权利要求8的合成方法，其中水解/外消旋化步骤在原位进行。

10.根据权利要求1至9中任意一项所述的合成方法，其中在一个或多个酶促酯化循环后，分离式(Ia)的酸。

11.合成光学纯的式(Ib)化合物的方法：

其中R表示直链或支链的C₁-C₆烷基基团，

在水中、在pH=5-8的缓冲溶液中或在有机溶剂和水或pH=5-8的缓冲溶液的混合物中，在就每升溶剂或溶剂混合物的式(XI)化合物而言的1至200g/L的浓度下，

以10/1至1/100的E/S比，

在25°C至40°C的温度下，

使用脂肪酶或酯酶，

对映选择性酶促水解外消旋的或其它非光学纯的式(XI)的酯：

其中R表示直链或支链的C₁-C₆烷基基团，

随后分离式(Ib)的酯。

12.根据权利要求11所述的合成方法，其中所述脂肪酶或酯酶选自南极假丝酵母(Candida antarctica)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、黑曲霉菌(Aspergillus niger)、爪哇毛霉菌(Mucorjavanicus)、米曲霉菌(Aspergillus oryzae)和沙门柏干酪青霉菌(Penicillium camemberti)的脂肪酶，以及稻根霉菌(Rhizopus oryzae)、米赫毛霉(Mucor miehei)和雪白根霉(Rhizopus niveus)的酯酶。

13.根据权利要求12所述的合成方法，其中所述脂肪酶或酯酶是南极假丝酵母(Candida antarctica)或荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的脂肪酶。