[发明专利]治疗丙型肝炎的新型药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新型抗病毒药物组合物，该组合物包含1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺(依替米贝，Ezetimibe，结构式见图1)或其药物制剂上可接受的衍生物，和抗HCV(hepatitis C virus)的药物选自博赛匹韦Boceprevir(BOC)，特拉匹韦Telaprevir(TVR)，长效干扰素(PEG-IFNα)，干扰素(IFNα)，利巴韦林(Ribavirin)中的一种或几种的药物组合物及其用于治疗HCV感染的方法，属于药物制剂领域。

背景技术：

丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血，针刺，吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

丙肝病毒，属于黄病毒科，是一种单股正链RNA病毒，是导致肝脏疾病的主要原因之一。尽管急性感染的病人表现为无症状，但是大约80％病人因无法清除病毒，从而转变为慢性肝及并伴随其他肝脏疾病，包括肝脂肪变形，胰岛素抵抗，肝纤维化，肝硬化和肝细胞性肝癌。尽管HCV感染已成为严重的公共卫生问题，但是目前依然没有有效的疫苗阻断HCV的传播。

HCV感染宿主细胞首先是病毒颗粒与细胞表面的一系列受体结合，然后由受体介导的内吞作用来完成的。这些受体包括四分子交联细胞膜蛋白CD81，清道夫受体B族I型(SR-B I)，紧密连接蛋白claudin-1和紧密连接蛋白claudin-6，然后通过在HCV病毒包膜和核膜之间的网格蛋白介导内吞作用和二类蛋白融合来侵染宿主细胞。此外，低密度脂蛋白受体，去唾液酸糖蛋白受体，原钙粘蛋白β5，和糖胺聚糖参与病毒的侵染，但是目前还没有足够的理论证明这些蛋白是HCV侵染宿主细胞所必需的。

目前采用的干扰素和利巴韦林联合治疗HCV，但是这个联合治疗有一定的毒副作用，边际效应而使其适用范围受限。此外，在US2008/0161324中描述用病毒复制测定的方法来证明一系列HCV病毒抑制剂的抗病毒效果。但是，这些化合物不能阻止HCV病毒的侵染和传播。因此，从病毒生命周期的其他方面(如：抑制病毒的侵入)寻找新型的和有潜力的抗病毒靶点是势在必行的。

日前有研究小组最新发现，人体中的NPC1L1蛋白在丙肝病毒感染过程中发挥了重要作用，遏制这种蛋白质的功能，可能有助于预防感染丙肝病毒。代号为“NPC1L1”的人体蛋白质会在丙肝病毒感染过程中扮演受体角色，它能与丙肝病毒结合从而引发感染。“如果能阻止NPC1L1蛋白质发挥作用，就能使丙肝病毒的感染效率显著降低，将来有望据此开发出新的丙肝防治方法。

NPC1L1是一类与NPC1同源的蛋白，存在于肝脏和小肠的细胞上。此前的研究发现，在其他蛋白质的帮助下，NPC1L1可以将食物中的胆固醇转运到细胞，再储存在肝脏中。由于NPC1L1吸收胆固醇的功能，医学界已经开发出通过遏制NPC1L1蛋白质发挥作用来治疗高血脂症的药物依替米贝。

依替米贝，一类2-氮杂环丁酮药物，FDA批准用于抗高血脂和降低胆固醇的适应症；已证实此药物能够抑制生物体内胆固醇的吸收，同时也能降低血浆中总胆固醇和低密度胆固醇的含量。数据显示，蛋白Niemannn-Pick C1-like1(NPC1L1)在细胞内靶向作用与依替米贝。