[发明专利]一种治疗肿瘤的增效药物组合物

说明书

技术领域

本发明属医药、生物技术领域，涉及抗肿瘤药物，具体涉及一种治疗肿瘤的增效药物组合物，尤其涉及由一种或多种细胞自噬抑制剂与β干扰素制成的复方药物或药物组合物，该增效药物组合物通过联合给药或序贯使用方式可用于治疗神经胶质瘤、胰腺癌、肺癌、肝肿瘤、脉管癌和骨髓瘤。

背景技术

 恶性神经胶质瘤是中枢神经系统中最常见，发病率最高的恶性肿瘤，约占成人脑瘤的30%。在过去的30年，手术治疗、放疗和化疗等多种治疗手段获得改进，在神经胶质瘤的治疗中发挥了一定作用，但患者存活率并没有显著增加。实践显示，由于恶性神经胶质瘤很容易扩散到正常组织，通过手术的方法很难彻底清除肿瘤，导致了恶性神经胶质瘤的高复发率，研究显示，从确诊到死亡，恶性神经胶质瘤病人的中位存活期只有14.5个月。

β干扰素是一种I型干扰素，主要由成纤维细胞产生，属于单一基因编码产生的蛋白质，可以通过干扰病毒RNA或DNA复制而抑制病毒的生长，并可以显著增强NK细胞的杀伤活性，通过促进MHC I 类分子表达而增强CTL对病毒感染细胞的识别和杀伤作用，具有抗病毒，抗肿瘤，免疫调节等活性。临床实践中，β干扰素广泛应用于多种疾病的治疗，对多发性硬化的治疗效果尤佳，是目前FDA批准的用于MS治疗的唯一生物制品类药物。

细胞自噬（autophagy）又称Ⅱ型程序性死亡(type Ⅱ programmed cell death)，是真核生物体内常见的“自我消化”(cellular degradation)的现象，通常根据细胞内底物运送到溶酶体腔内方式的不同，哺乳动物细胞自噬可分为三种方式：大自噬（macroautophagy）、小自噬（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy,CMA）。近年来随着分子生物学及基因技术的发展和对细胞自噬的深入认识，发现其与多种疾病，尤其是肿瘤的发展关系密切。

一般来说，由于细胞自噬有利于细胞的存活，因此无论在正常细胞或是肿瘤细胞中，自噬都普遍被保留下来，并且在一般情况下都维持着基础自噬。但是自噬究竟是抑制还是促进肿瘤细胞的发生发展目前尚没有定论。研究显示，自噬初期可以作为肿瘤发生的一种抑制因素，一些已知的肿瘤抑制因子，例如PTEN、TSC1和TSC2能激活自噬，并且对自噬的抑制可使蛋白降解减少，合成代谢增加，最终导致原癌细胞持续增殖。大多数肿瘤细胞( 如肝、胰腺、乳腺癌等) 尽管癌变前自噬能力各有不同，但是在癌变之后其自噬能力均减弱。由于自噬在肿瘤发生及发展中所起的作用尚不明确，故其在抗肿瘤药物杀伤肿瘤细胞过程中所起的作用也不尽相同，大致可以概括为两种：一种是对肿瘤细胞的保护，另一种则是对肿瘤细胞的杀伤。研究表明化疗药物5-FU能显著地诱导细胞自噬，且抑制由这3种药物产生的细胞自噬能显著增加肿瘤细胞对治疗的敏感性[Li J, Hou N, Faried A, Tsutsumi S, et al. Inhibition of Autophagy by 3-MA Enhances the Effect of 5-FU-Induced Apoptosis in Colon Cancer Cells. Ann Surg Oncol .2009; 16(3): 761–771.]。目前细胞自噬的调节类药物按其对自噬的作用可以分为两类，一类是自噬诱导剂如；雷帕霉素（Rapamycin），锂盐（lithium）和海藻糖（trehalose）等，还有一类则是自噬抑制剂如：3-MA（3-Methyladenine），渥曼青霉素（wortmannin）、LY294002 等，和NH₄Cl、氯喹（Chloroquine）和羟基氯喹（hydroxychloroquine）等。

目前为止，尚未见有细胞自噬抑制剂与β干扰素制成复方药物、组合物进行联合给药或是序贯给药治疗肿瘤的相关报道。

 

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗肿瘤的增效药物组合物，尤其涉及一种由细胞自噬抑制剂和β干扰组成的增效药物组合物。该增效药物组合物，其中的一种或多种细胞自噬抑制剂，其自身无明显细胞毒性但能通过抑制细胞自噬来增强β干扰素的疗效，从而降低β干扰素在治疗肿瘤时的用量，减少其副作用的发生。