[发明专利]藻酸双酯钠脂质体片剂

说明书

技术领域

本申请涉及一种脂质体片剂，具体地，是包含藻酸双酯钠包合物的脂质体片剂。

背景技术

脂质体((liposomes)最早是1965年被英国banghan等作为研究生物膜的模型提出的。banghan等发现当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。后来将这种由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体。由子脂质体的结构类似生物膜，故又称人工生物膜(artificalbiologicalmembrane)。脂质体的大小从几十纳米(nanometres)到几十微米(microns)。在脂质体的水相和膜内可以包裹多种物质。由天然膜成分组成的脂质体，其脂质体膜的双层结构原则上与天然细胞膜一样。另外，脂质体还可以完全由人工合成的脂质组成，以改善它们的化学性质和生物学性质。

包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。

藻酸双酯钠(propyleneglycolalginatesodiumsulfate,PSS)是由中国海洋大学研制开发的我国第一个海洋糖类药物，为类肝素药物，临床主要用于缺血性心、脑血管疾病和高脂血症的防治。PSS在临床的应用已有20余年，主要用于缺血性脑血管疾病如脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作及心血管疾病，如高血压、高脂蛋白血症、冠心病、心绞痛等疾病的防治。PSS在治疗心脑血管类疾病临床疗效方面的总有效率达到80%~95%，并且随着临床用药和研究，还发现PSS对另外一些疾病也有很好的疗效，如癌症、糖尿病、慢性肾小球肾炎、肝炎、银屑病、不安腿综合征(restlesslegssyndrome,RLS)等。

PSS是一种硫酸化多糖类化合物，以褐藻(如海带)提取物褐藻酸为基本原料，首先经过降解得到低聚褐藻酸，再通过化学修饰的方法引入丙二醇酯基和硫酸酯基，以β-D-(1,4)-甘露糖醛酸(mannuronicacid,M)和α-L-(1,4)-古罗糖醛酸(guluronicacid,G)为基本糖链骨架组成的聚阴离子化合物，具有肝素样的结构特征和生理作用。作为一种多糖类药物，PSS原料药的相对分子质量一般为10000~20000，其分布宽度<1.80，其中甘露糖醛酸和古罗糖醛酸的比例(M/G)约为7:3。PSS作为海洋多糖类药物的代表，在抗凝血、抗血栓、降血脂和改善微循环等方面具有极其重要的应用。

目前尚未公开过有关藻酸双酯钠包合物脂质体片剂的研究。

发明内容

本发明为了解决现有藻酸双酯钠制剂稳定性差、生物利用度低的缺点，发明了藻酸双酯钠包合物脂质体片剂。

本申请先将藻酸双酯钠制备成包合物，然后再制备成脂质体片剂，将包合、脂质体与片剂技术合三为一，发挥三方面的优点。

藻酸双酯钠包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为藻酸双酯钠，包合材料为β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为4∶6。

藻酸双酯钠包合物的制备方法包括：

（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将藻酸双酯钠与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或

（2）以固体形式，将藻酸双酯钠与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应；或

（3）藻酸双酯钠与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应进行高能研磨。

本发明的目的在于提供一种藻酸双酯钠包合物脂质体片剂，首先将藻酸双酯钠制备成包合物，然后和膜材、胆固醇、支持剂、抗氧化剂制备成脂质体，最后将脂质体与辅料制备成片剂。

本发明制备脂质体的膜材选自卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、牛胆酸钠或其组合，优选由卵磷脂、磷脂酰乙醇胺和牛胆酸钠组成，且三者的重量比例为3∶1∶1。

本发明制备脂质体的支持剂选自山梨醇、甘露醇或蔗糖。

抗氧化剂选自生育酚或丁基羟基甲苯。

藻酸双酯钠包合物与膜材的重量比例为1∶200-200∶1。

膜材与支持剂的重量比例为0.01∶1-120∶1。优选30∶1。

制备片剂的辅料为药学领域常规片剂辅料，包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。其中填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇等，粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、糖精等，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁等。