[发明专利]DKK4基因及其编码蛋白在制备药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物，具体涉及DKK4基因及其编码蛋白在制备药物中的应用，尤其涉及DKK4基因及其编码蛋白在制备检测或治疗胃肠道间质瘤药物中的应用。

背景技术

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor,GIST）是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤，主要发生于胃（约占70%）。近年来GIST的发病率有逐年较快增加的趋势，近年来国内外流行病学统计显示GIST发病率超过20/百万人/年。2009年中国流行病学调查显示其发病率达到约30/百万人/年，据推算，中国每年的新发病例数可达4-5万例左右。GIST俨然已成为消化道内仅次于胃癌、肠癌的最常见的恶性肿瘤。GIST大多起源于胃肠道粘膜下，向腔内外突出生长，因而早期并无特殊症状，大多数患者是在肿瘤生长到一定阶段，出现消化道出血或发现腹部肿块才来就诊，甚至有不少患者直到肿瘤破溃穿孔甚至腹腔内广泛破散才能得到诊断，导致错失最佳治疗时机。由于GIST起病部位隐匿，给早期诊断带来困难，向腔外突出为主的胃GIST在内镜检查中较易漏诊，即使内镜下发现病灶，由于病灶深度的原因，大多不能像上皮源性肿瘤一样取得明确的病理诊断；小肠或胃肠道外GIST的诊断更至今仍是困扰临床医师的一大难题，几乎没有可靠的影像学诊断手段，甚至往往需要行剖腹探查才能实现诊断。癌胚抗原（CEA）应用于大肠癌的早期诊断或甲胎蛋白应用于肝癌的筛选已经取得了成功，而相较于其他肿瘤，起病隐匿诊断困难的GIST更需要一种简单可行的生物学标志物来应用于临床诊断。GIST的生物学行为多样，跨度覆盖良性、低度恶性、中度恶性、高度恶性。绝大多数体积很小的GIST可以终生随访而无任何进展。高度恶性病例预后极差，生长极快，在靶向治疗药物伊马替尼问世之前，其中生存期仅有10-20个月，5年生存率<10%。同时GIST的生物学行为较难预测，虽然目前有普遍被接受的NIH危险度分级（主要依据肿瘤大小、核分裂相以及肿瘤原发部位），但是临床上也有不少病例的病程发展较难用上述分级标准来解释。甚至有文献报道一些看似“良性的GIST”，即肿瘤直径＜2cm，核分裂相＜5/50HFP的肿瘤患者，术后短期内发生复发和转移；也不乏肿瘤巨大的患者在接受手术治疗后即使不接受药物治疗也能获得长期生存。因此，临床上亟待一种能够有效判断GIST预后的生物学指标。

小分子酪氨酸激酶受体抑制剂甲磺酸伊马替尼的问世极大地改变了GIST的治疗策略，该药物以GIST发病的最根本分子异常（c-kit基因突变）为治疗靶点，发挥有效的抗肿瘤的作用。然而,在靶向药物治疗应用的临床实践中也出现了一些问题：1.约有5-10%的患者对伊马替尼原发耐药，而大多数对伊马替尼初始治疗有效的患者最终会不可避免地发展为激发耐药，耐药多发生于初始治疗开始后6个月至2年内；2.目前高复发风险GIST患者手术后接受一定时间的伊马替尼辅助治疗已经取得共识，然而辅助治疗合适的人群选择始终存在争议，放宽治疗适应症必然会带来医疗资源的浪费，增加耐药的发生；过度严苛的适应症也会导致一部分患者错过理应接受的合理治疗，如果能够有更客观合理判断GIST患者复发风险的指标，将能极大地有利于GIST的防治。

DKK基因家族由Glinka于1998年首次在两栖动物非洲蟾蜍胚胎细胞中发现。在脊椎动物中DKK家族有四个成员，分别编码DKK1、DKK2、DKK3、DKK4蛋白，它们有较高的同源性。DKK4（Dickkopf同源物4）染色体定位于8p11.2-p11.1，为一种分泌型糖蛋白，参与机体发育及Wnt信号转导途径的调控，其通过与Wnt信号转导途径相应的受体结合来调控细胞的分化、增殖、迁移或癌变等特性，在肿瘤发生方面发挥重要作用。之前对于DKK4基因与胃肠道间质瘤发生的关系没有相应的研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计DKK4基因在制药中的应用。

本发明提供了DKK4基因及其编码蛋白在制备药物中的应用。

具体地，本发明公开了DKK4基因及其编码蛋白在制备检测或治疗胃肠道间质瘤药物中的应用。

本发明所述DKK4基因名称：

中文名：DKK4（Dickkopf同源物4）

英文名：DKK4（dickkopf homolog4）

DKK4基因序列见序列表1（SEQ ID NO.1）。