[发明专利]存活蛋白肽疫苗

说明书

本申请是中国申请200680003736.8的分案申请，该母案于2006年2月3日以国际申请号PCT/DK2006/000061提交，于2007年8月1日进入中国国家阶段，本分案采用了与该母案一致的发明名称。

本专利申请中引用的所有专利和非专利参考文献的全文都纳入本文参考。

发明领域

本发明涉及治疗性疫苗，其包含一种或多种存活蛋白多肽片段。疫苗可用于诸如癌症性疾病的预防性、改善性和/或治疗性治疗。本发明进一步涉及组合治疗的方法。

发明背景

哺乳动物免疫系统识别并与外来或异源材料反应。该系统的一个重要方面是T细胞应答。该应答需要T细胞识别并与细胞表面分子的复合物（被称为构成人主要组织相容性复合物(MHC)的人白细胞抗原(HLA)）和肽相互作用。该肽源自较大的分子，其由细胞加工，所述细胞也提呈HLA/MHC分子。T细胞和HLA/肽复合物的相互作用是受限制的，其需要T细胞特异针对HLA分子和肽的特定组合。如果不存在特异性T细胞，则即使存在其配偶复合物也没有T细胞应答。相似地，如果特异性复合物不存在而T细胞存在，则也没有应答。

已经很成熟的有，源自人肿瘤相关抗原(TAA)的肽表位可通过MHC分子而被细胞毒性T淋巴细胞(CTL)识别，而且大多数（如果不是全部的话）肿瘤表达该抗原。因此，在例如免疫接种和过继T细胞治疗的策略中，激动人心的临床努力将靶向于这些TAA，以在患者中产生有效的抗肿瘤CTL应答。

可是抗原丧失性变体的免疫选择对于大多数已知CTL表位在临床肿瘤学中的治疗潜力来说是严重的障碍，而且在靶向于不参与癌生长的抗原时，抗原缺陷性突变肿瘤的选择是治疗策略中公认的局限性。原因是大多数被表征的肽源自对于肿瘤细胞的存活并不必要的多肽，所述多肽。因此，如果通过治疗性手段（如免疫接种）诱导出针对这些肽抗原的强有力的CTL应答，则缺少靶抗原表达的肿瘤细胞非常可能逃避所产生的免疫应答。

需要癌症性疾病的更有效的治疗性疫苗和改良的治疗方法。

癌症中也已经暗示存在有通过T细胞识别细胞异常的机制。在W092/20356中，公开了基因家族，所述基因家族能被加工成肽，所述肽随之在细胞表面上表达，并且使得肿瘤细胞通过特异性CTL裂解。这些基因被称为MAGE家族，而且其据说编码“肿瘤排斥抗原前体”或“TRAP”分子，而且源自其的肽被称为“肿瘤排斥抗原”或“TRA”。

可是，尽管通常认可大多数（如果不是全部的话）肿瘤具有抗原性，但是仅有一些真正有免疫原性，即免疫系统能容易地控制肿瘤进程。

为了克服这缺陷，开始了几个免疫治疗试验，其用TAA衍生的肽来免疫接种。对于黑素瘤（已经表征出具有最大数量的CTL所确定的TAA的肿瘤），免疫接种诱导出了强有力的针对抗原的CTL应答，而且一些患者的疾病完全消退了。可是，用在这些免疫接种试验中的大多数肽表位具有黑素细胞特异性，并且这些肽不能应用于非黑素细胞来源的肿瘤。此外，这些TAA在不同患者的肿瘤中异源表达，甚至在同一个患者得到的肿瘤转移中能有所不同。可是，在近几年，已经鉴定出许多肿瘤特异性肽抗原，其在许多不同的癌中表达，即HER-2、Muc-1和端粒酶。

也有显示，通过适当处理，出现在肿瘤中的肿瘤抗原可暴露于免疫系统。研究表明，免疫应答的CD8+CTL分支，单独或与CD4+Th细胞联合构成了适应性免疫应答的初级抗肿瘤效应器分支。直到现在，关注点主要在于免疫应答的CTL分支上。可是，变得更清晰的是，CD4T细胞应答在肿瘤排斥中起必要作用，尤其在体内诱导期或CTL应答的扩展中。因此，将1类限制性肿瘤抗原组合进有效的肿瘤免疫接种规程中可能增加疫苗的有效性。