[发明专利]3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工生产领域，涉及一种3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的制备方法。具体地说，本发明以3-氨基丙酸乙酯盐酸盐和丙烯腈为起始原料，依次经亲核加成反应等7步反应制得3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶及其盐。 

背景技术

3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶是近年来出现的一类重要的医药化工中间体，主要用于合成新型喹诺酮抗菌及抗结核候选化合物 (ZL 200710145608.3; PCT/CN 2008/001526; ZL 201010156815.0)。迄今文献公开了两条这类中间体的实验室合成方法。其中，文献方法一以1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯为起始原料，依次经羰基还原、酯氨解、Hofmann降解等9步反应得到3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶[药学学报, 2008, 43(8): 819-827]。但在该制备方法中有3步反应的后处理需要使用色谱柱分离技术，第7步氧化反应采用Jones试剂(CrO₃+H₂SO₄)存在重金属污染，故不适合工业化生产。 

文献方法一： 

文献方法二是以吡啶为起始原料，经季铵化、还原等12步反应制得3-氨基-4-甲氧亚氨基哌啶(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4523-4526)。但该制备方法存在：1)环氧化合物的碱(氨水)催化开环反应因无选择性而导致该步收率很低，在随后用叔丁氧羰基(Boc)保护氨基后必需经柱层析分离纯化。此外，甲肟化和脱Boc保护基并成盐反应完成后也需经柱层析分离纯化；2)采用吡啶-SO₃-DMSO体系氧化羟基，产生恶臭的二甲硫醚，严重污染环境等问题，故也不适合工业化生产。 

文献方法二： 

为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，探索并实践出一种3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶的新制备方法。与现有文献方法相比，本制备方法反应步骤更少(共7步)，所涉及的各步反应后处理均为常规操作，可满足工业化要求，对节约生产成本及保护环境具有现实意义。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种由通式(I)表示的一类3-氨基-4-烷氧亚胺基哌啶化合物及其盐的制备方法。所述方法适合于规模化生产，操作简单、绿色环保。 

其中： 

R代表甲基、乙基；  

式(I)化合物的盐包括盐酸盐和甲磺酸盐。 

为此，本发明提供一种式(I)化合物及其盐的制备方法，所述方法步骤如下： 

1）氨基丙酸乙酯盐酸盐（II）在碱存在下与丙烯腈(III)发生亲核加成反应，得到（IV），（IV）用二碳酸二叔丁基酯(Boc₂O)处理得N-叔丁氧羰基-3-(2-氰基乙基)氨基丙酸乙酯（V），（V）在强碱存在下环合得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-哌啶酮(VI) ； 

2）(VI)用烷氧胺盐酸盐在碱存在下肟化得1-N-叔丁氧羰基-3-氰基-4-烷氧亚氨基哌啶（VII），（VII）在弱碱存在下通过氰基水解得1-N-叔丁氧羰基-3-甲酰氨基-4-烷氧亚氨基哌啶（VIII）； 

3）（VIII）经过Hofmann降解反应得1-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-烷氧亚氨基哌啶（IX），（IX）用酸脱保护即得3-氨基-4-烷氧亚氨基哌啶(I)。 

本发明制备方法，化学反应式如下： 

   

其中： 

R代表甲基、乙基；  

其中，步骤1）中，式(II)化合物溶于质子性溶剂(如甲醇，乙醇)，加入碱(如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾)，10-50℃下搅拌0.5-2小时，加入式(III)化合物，-10-50℃下搅拌反应3-8小时，得式(IV)化合物，加入Boc2O，30-50℃下搅拌反应1-5小时，得式(V)化合物；其中，式(II)化合物 

与碱、式(III)化合物和Boc2O的摩尔比为1:0.5-2:1-1.5:1-1.2，在强碱(如NaH,CH3ONa或C2H5ONa)存在下，式(V)化合物溶于非极性溶剂(如甲苯或二甲苯)中，在室温到110℃下搅拌反应2-10小时，得式(VI)化合物；其中，式(V)化合物与强碱的摩尔比为1:1-2。