[发明专利]阿法骨化醇滴丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种滴丸，尤其涉及一种包含阿法骨化醇包合物的滴丸及其制备方法,属于阿法骨化醇制剂领域。

背景技术

滴丸剂具有如下一些特点：1、设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；2、工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；3、基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化；4、用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点。包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性。

阿法骨化醇在体内起调节钙、磷的平衡作用，并能增加钙和磷在肠道的吸收，降低血浆中甲状旁腺激素水平以及改善妇女绝经和使用激素类药物引起骨质疏松，适用于防治骨质疏松症，肾原性骨病（肾病性佝偻病，甲状旁腺功能亢进（伴有骨病者）、甲状旁腺功能减退、营养和吸收障碍引起的佝偻病和骨软化症、假性缺钙（D－依赖型Ⅰ）的佝偻病和骨软化症等。

阿法骨化醇的水溶性较差，现有的阿法骨化醇口服制剂普遍存在生物利用度较低的缺陷，影响其在临床上的治疗效果，有待改进。

发明内容

本发明为了解决现有阿法骨化醇口服制剂存在的稳定性差、生物利用度低的缺点，发明了阿法骨化醇包合物滴丸。

本申请先将阿法骨化醇制备成包合物，然后再制备成滴丸，将包合与滴丸技术合二为一，发挥两方面的优点。

阿法骨化醇包合物包括活性成分和包合材料，包合材料为α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种。活性成分与包合材料的重量比例为4:2-2:3。

阿法骨化醇包合物的制备方法包括：

（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将阿法骨化醇与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或

（2）以固体形式，将阿法骨化醇与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应；或

（3）阿法骨化醇与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精的一种或几种反应进行高能研磨。

将上述制备得到的阿法骨化醇包合物过100-200目筛，与基质和稳定剂混合成固体分散体系，在70±5℃下滴入0-20℃的冷凝液，吸附冷凝液，滴丸经干燥，即得。

本发明所指的基质选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸等两种以上混合物。

申请人意外地发现，当基质选用聚乙二醇4000和泊洛沙姆的组合物，并且二者的重量比例为70:30时，制得的滴丸成丸的圆整度最好。

本发明所指的稳定剂包括磷酸盐的pH缓冲对，如磷酸氢二钠和磷酸二氢钠；磷酸氢二钾和磷酸二氢钾。

本发明所指的冷凝液包括冷凝液二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油等。

本发明所述计量均为重量。

实施例1

滴丸的处方为（按重量计）：

制备方法：

1.按照下述方法制备阿法骨化醇包合物：

(1)在水或含水乙醇介质中，按比例，将阿法骨化醇与羟丙基β-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或

（2）以固体形式，将阿法骨化醇与羟丙基β-环糊精反应；或

（3）阿法骨化醇与羟丙基β-环糊精反应进行高能研磨。

2.将阿法骨化醇包合物粉碎过100-200目筛；将聚乙二醇4000、泊洛沙姆、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾研磨混合均匀，在水溶上加热熔融，并混匀；将阿法骨化醇包合物加入聚乙二醇4000、泊洛沙姆、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的熔融物中，混匀，倾入料液槽中，保持温度65-75℃10分钟，将上述药液滴入0-20℃的液体石蜡中形成滴丸，吸除冷凝液，干燥滴丸，包装。

实施例2

滴丸的处方为（按重量计）：

制备方法同实施例1。

实施例3

滴丸的处方为（按重量计）：

制备方法同实施例1。

实施例4

滴丸的处方为（按重量计）：

制备方法同实施例1。

实施例5

滴丸的处方为（按重量计）：

制备方法同实施例1。