[发明专利]一种普卢利沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及喹诺酮类抗菌药物的制备方法，更具体地，本发明涉及一种制备下式(I)普卢利沙星(prulifloxacin)，化学命名为：6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的新方法。 

背景技术

喹诺酮类抗菌药物自20世纪60年代问世以来，已成为广泛应用于临床的一大类常用抗感染治疗药物。由于该类药物具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比高等优势，因而日益受到重视，已成为抗感染药物研究开发领域的热点之一。 

普卢利沙星是日本新药公司和明治制果公司共同研发的第四代喹诺酮类抗感染药，该药于2002年7月在日本首次批准，剂型为片剂，规格为132mg(相当于普卢利沙星活性成分100mg)，临 床用于治疗革兰氏阳性菌及阴性菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、耳鼻科感染、胆道感染、感染性肠炎、细菌性痢疾、皮肤软组织感染及外科感染等。

目前文献报道，普卢利沙星的制备方法，基本是采用4-溴甲基-5-甲基-1，3二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO-Br，式V）和6-氟-1-甲基-7-（1-哌嗪基）-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯（式II）的水解产物（式III）反应进行制备。但由于DMDO-Br不稳定，导致最后制备的普卢利沙星的稳定性较差，杂质较多并且难以纯化。

目前，式II化合物的水解反应溶剂通常采用叔丁醇/水系统，例如，专利201010195330公开了一种式II化合物的水解方法，采用叔丁醇/水系统，收率为82.5%。但是，申请人发现采用上述溶剂系统进行水解反应后，产物容易丢失哌嗪基，从而导致杂质较高。

另外，式V化合物稳定性不好，申请人发现在制备后直接进行缩合反应有利于提高普卢利沙星的产量。专利200810061290公开了一种式V化合物的合成方法，采用四氯化碳为溶剂，但其收率和纯度不高，会影响缩合反应的收率和纯度。

基于上述技术缺陷，本发明即以此为基础，经过筛选研究，找到了更好的工艺条件，解决了现有的普卢利沙星合成中存在的问题。

发明内容

本发明的目的在于改善现有技术，以更好的实施产业化。本发明的目的是通过提供一种适合工业化生产、工艺简单、纯度高、收率高的制备普卢利沙星的合成方法来实现的。 

在本发明的一个方面，提供了一种下式(I)的普卢利沙星的制备方法，

包括以下步骤：(1)在反应釜中加入式(II)化合物6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，

水，氢氧化钾，加热至60～70℃进行水解反应，2～3小时。反应完毕后，冷却至室温，以乙酸乙酯洗涤，分出水层，搅拌下，以浓盐酸调至pH=6～7，继续搅拌0.5小时，抽滤得滤饼，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，甩干，收集滤饼，60～70℃热风循环烘干，即得式(III)化合物6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸；

(2)在反应釜中加入式(IV)化合物4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，

N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），偶氮二异丁腈，以氯仿为反应溶剂，搅拌升温至38℃，待反应体系稳定，再缓缓升温至回流反应，2-3小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液先常压回收氯仿，4℃冷藏析晶过夜后再次过滤除去不溶物，然后减压蒸馏收集110℃～120℃/5mmHg的馏分，得式(V)化合物4-甲基-5-溴甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮；

(3)于反应釜中加入式(III)化合物、碳酸氢钾、N，N-二甲基甲酰胺，冷却降温至0～10℃，滴加式(V)化合物的DMF溶液，控制内温0～10℃，滴毕，0～10℃搅拌，反应时间为5～6小时，将反应液搅拌下倾入到冰水中，搅拌0.5小时，滤集结晶，水洗滤饼至中性，抽干， 60～70℃热风循环烘干，得式(I)化合物普卢利沙星的粗品；