[发明专利]一种琥珀酸美托洛尔的合成方法

权利要求书

1.一种琥珀酸美托洛尔的合成方法，有如下步骤：

1）4-（2-甲氧基乙基）苯酚为起始原料，与环氧氯丙烷在碱存在的条件下进行酚醚化反应，从而得到化合物M1：

这里，4-（2-甲氧基乙基）苯酚与环氧氯丙烷的摩尔比为1：1-2，碱为有机碱或无机碱；

2）化合物M1与异丙胺在有机溶剂1中进行胺化反应，得到美托洛尔：

这里，化合物M1与异丙胺的摩尔比为1：1-6；有机溶剂1为卤代烃、C1-C8的醇、酯、醚、酮、酸、胺、或酰胺；

3）美托洛尔与琥珀酸在有机溶剂2中进行成盐反应，从而得到琥珀酸美托洛尔：

这里，美托洛尔与琥珀酸的摩尔比为1：0.5-1；有机溶剂2为卤代烃、C1-C8的醇、酯、醚、酮、酸、胺、或酰胺。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤1）中4-（2-甲氧基乙基）苯酚与环氧氯丙烷的摩尔比为1：1-1.1；所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤2）中化合物M1与异丙胺的摩尔比为1：1-3；所述的有机溶剂1为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、或三氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤3）中美托洛尔与琥珀酸的摩尔比为1：0.5-0.8；所述有机溶剂2为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、二氯甲烷、或三氯甲烷。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤1）中酚醚化的反应温度为30-80℃，反应时间为5-10小时。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤2）中胺化的反应温度为30-80℃，反应时间为3-10小时。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤3）中成盐的反应温度为30-80℃，析晶温度为10℃或25℃，时间为8-24小时。

8.一种琥珀酸美托洛尔的合成方法，包括如下步骤：

1）将氢氧化钠或氢氧化钾溶于纯化水中，搅拌使其充分溶解；然后加入4-（2-甲氧基乙基）苯酚，搅拌反应30分钟-1小时；再加入环氧氯丙烷，加热搅拌反应10小时，内温控制在30-80℃；反应完毕，停止加热，加入乙酸乙酯进行萃取，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经减压蒸馏得化合物M1；

2）将化合物M1加入有机溶剂1中，搅拌混合均匀，然后加入异丙胺，30-60℃搅拌反应3-10小时；反应完毕，将反应液转移至旋转蒸发仪中减压浓缩，浓缩液再加入石油醚冷却至10℃以下析出白色晶体，过滤得美托洛尔；

这里，所述的有机溶剂1选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、或三氯甲烷；

3）将美托洛尔与有机溶剂2加入玻璃反应釜中，搅拌加热至30-80℃，然后加入琥珀酸，搅拌至琥珀酸完全溶解；冷却至10℃或25℃，静置析晶8-24小时；过滤得到琥珀酸美托洛尔；

这里，所述的有机溶剂2选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、或三氯甲烷。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其中，步骤1)中氢氧化钠或氢氧化钾与纯化水的重量比为1:20；氢氧化钠或氢氧化钾与4-（2-甲氧基乙基）苯酚的摩尔比为1.1∶1；4-（2-甲氧基乙基）苯酚与环氧氯丙烷的摩尔比为1：1-1.1；乙酸乙酯与纯化水的体积比为1：2。

10.根据权利要求8所述的合成方法，其中，步骤2)中化合物M1与异丙胺的摩尔比为1：1-3；所述化合物M1与有机溶剂1的重量百分比为1:1；所述化合物M1与石油醚的重量百分比为1:2.5；

步骤3)中美托洛尔与琥珀酸的摩尔比为1：0.5-0.8；美托洛尔与有机溶剂2的重量百分比为1:6。