[发明专利]一种头孢呋辛钠的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种头孢呋辛钠(Cefuroxime sodium)的合成方法。 

背景技术

头孢呋辛钠又名（6R，7R）-7-[2-（2-呋喃基）乙醛酰胺-1]-3-（羟甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸，7-（Z）-（0-甲基肟）氨基甲酸酯-钠盐，CAS号：55268-75-2，分子量 424.39密度1.76，熔点171.5-173 oC，分子式：C₁₆H₁₆N₄O₈S，分子结构式如下式： 

。

头孢呋辛钠由英国葛兰素公司研制生产，1978 年首次在英国上市，随后在美国、意大利、日本、法国和中国等许多国家和地区上市，是具备第一代和第三代头孢素优点的、高效的、安全的、广谱的第二代半合成头孢菌素。为类白色粉末或结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性，易溶于水，微溶于甲醇，不溶于乙醇或氯仿。临床应用于敏感的革兰阴性菌所致的下呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女生殖器等部位的感染，对败血症、脑膜炎也有效。头孢呋辛钠不仅用于抗感染治疗，而且在术后抗感染治疗以及手术预防感染中疗效也非常明显，具有良好的药动学和安全性，在国内外得到了广泛应用。目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，因此对头孢呋辛钠的合成研究具有非常重大的意义。 

目前合成头孢呋辛钠主要有以下途径：采用中间体原料头孢呋辛酸溶于乙腈水溶液中，搅拌溶解完全，并降温至10℃；制备异辛酸钠丙酮溶液，并降温至10℃左右，完毕，缓慢滴加异辛酸钠丙酮溶液至头孢呋辛酸乙腈溶液中，析出白色晶体，抽滤、干燥得头孢呋辛钠。 

中国专利申请CN 101054386A 中从头孢呋辛酸溶于无水乙腈，搅拌降温，滴加氯磺酸异氰酸酯，保温1~1.5小时后滴加异辛酸钠丙酮溶液冷却到析出白色晶体，抽滤、溶析、结晶得到头孢呋辛钠成品。 

该工艺的缺点是：采用了毒性较大的乙腈作为溶剂，其对生产操作者健康带来较大的危害；采用异辛酸钠丙酮进行结晶,晶形差，抽滤干燥困难；结晶不完全，母液残留较大，最终产品重量收率只有85-90%之间；产品颜色稳定性差，在温度40℃，湿度75%的条件下加速10天后最终产品颜色较深。 

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种高收率、低毒性、低成本、易工业化的头孢呋辛钠的合成方法。 

该目的是通过如下技术方案得以实现的。该技术方案为在乙醇水溶液中加入头孢呋辛钠溶解完全，在将三水乙酸钠溶液滴加至头孢呋辛钠乙醇溶解液中，经过静置、抽滤、洗涤、抽滤、干燥即得高纯度、高稳定性、高转换率的头孢呋辛钠。 

具体工艺包括如下步骤： 

第一步，

在乙醇水溶液中边搅拌边加入头孢呋辛酸至溶解完全，将头孢呋辛酸溶解液降温至T₁于18℃以下；

第二步，

将三水乙酸钠溶液缓慢滴加至头孢呋辛酸乙醇溶解液中，期间维持溶液结晶温度T₂在15~18度；待三水乙酸钠溶液滴加体积V₁为1/2后，停止滴加，缓慢搅拌30min，完毕，继续进行滴加体积为V₂为1/2的钠离子溶液，全部滴加完毕后，继续缓慢搅拌30min再静置30min；

第三步，

抽滤得到头孢呋辛钠湿品，再用乙醇水溶液洗涤湿品两次，将残留在产品中的三水乙酸钠洗涤完全、抽滤、干燥得到头孢呋辛钠产品。

其中，所述所用的乙醇水溶液的质量分数为95%。 

所述的头孢呋辛酸的质量与乙醇水溶液的体积之比为1/3(g/ml)。 

所述的头孢呋辛酸与三水乙酸钠的质量之比为3:1。 

       所述的T₁为12~18℃，所述的T₂为15~18℃。 

进一步优选的，所述T₁为15℃，所述T₂为16℃。 

本发明的技术方案有如下优点： 

第一：采用乙醇水溶液作为结晶介质

改善产品晶形，利于产品的抽滤和干燥。同时代替了毒性较大的乙腈，相对毒性小，可以明显降低对操作的健康影响，有利于生产操作。

第二：采用三水乙酸钠作为反应物质 

选用较好的钠离子溶液进行结晶，改善产品晶型，提高产品的转化率，缩短生产周期，降低成本。