[发明专利]环加氧酶抑制剂增强rho激酶抑制剂的抗神经损伤作用

说明书

技术领域

本发明涉及到rho激酶抑制剂防治神经疾病的疗效提高，即环加氧酶抑制剂能改善rho激酶抑制剂促神经生长的耐受作用，将环加氧酶抑制剂和rho激酶抑制剂联合用药，能增强rho激酶抑制剂防治神经疾病的效果。 

背景技术

随着老年化趋势的形成，中枢神经疾病以及与心血管疾病紧密相关的神经系统疾病发病率不断攀升，如老年性痴呆（senile dementia）、帕金森氏病（综合症）（Parkinson’s disease）、脑萎缩（brain atrophy）、脑梗塞（cerebral infarction）及脑缺血后遗症等；交通运输业和建筑业的发展也不可避免地增加了神经创伤的发生。另根据卫生部《2003-2007年中国卫生发展情况简报》，我国脑血管性神经疾病的死亡率已经超过了心脏病，仅次于恶性肿瘤，位居第二。因此神经系统疾病已成为危害健康的重大疾病，有效防治此类疾病，提高患者生命质量依然是现代医药界关注的重点和难点。 

不管何种原因导致的神经疾病，其病理过程都涉及神经元变性、神经突触形成障碍、神经元功能丧失等环节。在纠正病理条件、去除致病原因的同时，有效防止神经元变性、促进神经元存活，促进神经突起和神经纤维生长、促进神经元功能恢复则是防治神经疾病的通用法则。而促进神经突起生长和神经纤维再生是治疗神经疾病非常关键的基础性手段。大量的研究表明，上世纪九十年代末发现的rho激酶（rho associated kinase，ROCK）是参与神经系统疾病的关键分子之一，其抑制能有效促进神经元存活并促进突起生长。因此，ROCK抑制剂为神经疾病的防治带来了新希望。实验研究表明，ROCK抑制剂在治疗神经损伤方面存在一定的耐受性（长时间用药，疗效下降现象），因此ROCK抑制剂的疗效仍有提高空间。 

环加氧酶（cyclooxgenase，COX）是催化花生四烯酸并生成前列腺素类化合物（PGs）的酶。已确定的COX主要有两种：一种是COX-1，一种是COX-2。前者是结构型酶，主要维持机体的基本生理功能，如调解局部血液循环等；后者是诱导型酶，在炎症病理条件下高表达，表达产物是致炎前列腺素类物质如前列腺素E2（PGE2）。目前具有COX-2抑制作用的药物是临床常用的解热镇痛抗炎抗风湿药，如阿司匹林、塞来昔布、尼美舒利等。外周和中枢神经系统疾病都涉及到炎症反应，也常常使用COX抑制剂治疗，但COX抑制剂也仅仅是改善炎症反应，对神经功能的恢复未见确切报道，特别地，COX-1抑制剂和COX-2抑制剂本身无促神经生长作用。 

ROCK是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，主要参与细胞骨架运动。已发现的ROCK分为两类，即ROCK I（ROCK β）和ROCK II（ROCK α）。前者主要存在非神经组织如心脏、肺、骨胳肌等细胞；后者主要存在中枢神经系统，如海马锥体神经元、大脑皮质、小脑浦肯野细胞等。ROCK的经典抑制剂是Y27632，已上市的ROCK抑制剂有法舒地尔（fasudil）。ROCK也是神经突起生长和神经纤维再生的核心分子。 

动物实验研究表明，ROCK激活能抑制神经突起生长，ROCK的激活/高表达程度与神经损伤的程度呈高度正相关，而临床研究和实验研究均表明ROCK抑制剂（法舒地尔）能较好地促进外周神经损伤和中枢神经损伤的修复。另外，ROCK抑制剂对阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、神经炎症，脊髓脱鞘、中风和兴奋性神经毒性、神经性疼痛等疾病也均具有较好的防治作用。值得一提的是，目前尚未发现ROCK低表达或活性不足所导致的疾病，故推测ROCK抑制剂可能兼具有毒性低的优势。2005年的“Nature reviews. Drug discovery”杂志预测ROCK抑制剂将成为治疗神经疾病非常有前途的靶点；特别地，ROCK抑制剂对中枢神系统疾病的治疗作用也随后日益受到重视。目前开发的ROCK抑制剂有很多类，其中法舒地尔已经成功上市，不断显示出这类药物的临床优势。