[发明专利]一种具有荧光和磁共振成像的双模式造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医学诊断成像领域。更具体地，涉及设计和合成一种双模式造影剂及其制备方法，可操作该造影剂在活生物体内获得生物化学活性的高分辨率的磁共振成像（MRI）和光学成像。

背景技术

随着医学技术的发展，包括磁共振成像、计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层扫描（PET）、荧光成像等成像工具已被广泛用于医学诊断中。将上述几种模式组合在一起的多模式成像系统也已被用于癌症、心脏疾病和基因治疗的医学诊断研究中。MRI可提供高分辨率三维解剖或结构信息，而荧光在细胞水平上能进行过程可视化。因此，利用解剖分辨率与检测灵敏度的互补性，将MRI技术与光学技术结合，近年来引起了人们极大的关注。与独立成像比较，混合模式有明显的优越性，增加了诊断的准确性。

目前，常见的制备荧光和磁共振成像的双模式造影剂的方法有两种。一种方法是将顺磁性离子和量子点结合，如文献J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1656所报道的将Mn²⁺掺杂在硫化镉量子点里，在外面包覆一层硫化锌壳层。这种方法制备出的磁光纳米造影剂具有较好的稳定性，但不能解决由于Mn²⁺的掺杂而同时保持量子点高量子产率的问题，并且直接将Mn²⁺掺杂在量子点的晶格中会削减荧光效应。另外，含镉量子点在生物环境中可能会使得晶格崩溃，导致镉离子的释放，使它们具有高毒性和潜在的污染危害，限制了其在生物方面的应用。另一种方法是用硅层包覆磁性核和荧光团或者是将顺磁性离子修饰包覆荧光核的硅层，如中国专利CN 102614532 A所公开的包裹荧光染料和磁性纳米四氧化三铁为核、二氧化硅为壳的纳米颗粒造影剂；但是，硅层包覆使得合成造影剂的过程更加复杂，而且增加了粒子的大小。从生物角度看，大粒径的颗粒不适合生物学中的应用，大粒径的颗粒容易被巨噬细胞识别而遭到清除。另外，荧光染料易光漂白而失去荧光，稳定性较差。

发明内容

本发明的目的旨在是提供一种具有荧光和磁共振成像的双模式造影剂及其制备方法，解决现有的技术的荧光和磁共振成像的双模式造影剂低磁豫率、高毒性、低荧光量子产率和光漂白问题。具体方案如下：

一种具有荧光和磁共振成像的双模式造影剂，所述双模式造影剂具有包括内核和外壳的核壳型结构，所述内核是具有荧光成像的CuInS₂量子点的光学探针，所述外壳是掺杂了二价锰离子的硫化锌壳层的核磁探针，并且所述外壳的表面为亲水性有机配体。

所述CuInS₂量子点为黄铜矿、闪锌矿或纤锌矿结构，粒径为2～5nm。

所述掺杂了二价锰离子的硫化锌壳层是指Zn_1-xMn_xS，其中，x = 0.01～0.40，比较好的是0.08～0.20。

所述外壳的壳层厚度为1～4nm，比较好的为2～3nm。

所述亲水性有机配体是巯基乙酸、巯基丙酸、巯基丁二酸、还原辛硫酸或者十二胺修饰的聚丙烯酸。

上述双模式造影剂的制备方法，包括如下步骤：

1）将铜盐、铟盐和十二硫醇加入装有非极性有机溶剂反应器中，然后通入惰性气体排出所述反应器中的空气，在180～250℃下反应1～30分钟，得到均匀的CuInS₂胶体溶液；

2）向步骤1）得到的CuInS₂胶体溶液中加入锌的前驱体溶液和锰的前驱体溶液，之后，加入硫的前驱体溶液，在180～250℃下反应1～30分钟，得到CuInS₂/Zn_1-xMn_xS核壳结构的量子点胶体溶液；

3）向步骤2）所得到的量子点胶体溶液加入萃取剂，萃取所得到的量子点，再加入极性溶剂，沉降、离心、清洗、真空干燥，得到核壳结构CuInS₂/Zn_1-xMn_xS量子点，分散在非极性有机溶剂中；

4）向步骤3）所得到的溶液加入巯基酸，进行配体交换，得到所述双模式造影剂；

步骤1）中，铜盐、铟盐和十二硫醇的摩尔比为1：1：20～1：1：50；十二硫醇与非极性有机溶剂的体积比为1：5～1：10；

步骤2）中，锌的前驱体溶液、锰的前驱体溶液和硫的前躯体溶液的摩尔比为0.99：0.01：1～0.6：0.4：1；

步骤4）中，巯基酸和锌前驱体溶液的摩尔比为1：1。