[发明专利]一种1-乙酰基-卤代吲哚基-3-乙酸酯的合成方法

权利要求书

1.一种如通式（Ⅰ）所示的1-乙酰基-卤代吲哚基-3-乙酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）将如通式（Ⅱ）所示的邻氨基苯甲酸或其氯代物，与氯乙酸或氯乙酸钠发生亲核取代反应，得到通式（Ⅲ）所示的N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物；

具体为：将邻氨基苯甲酸或其氯代物和氯乙酸或氯乙酸钠按照摩尔比1：1~2.5以固体形式混合，加入氢氧化钠或氢氧化钾溶液中和，再用碳酸钾或碳酸钠溶液调节pH值至6.5～9.0，再加入邻氨基苯甲酸或其氯代物5~10%摩尔当量的碘化钾或碘化钠作为催化剂，加热回流反应，利用碳酸钾或碳酸钠溶液控制反应体系的pH值在6.5～9.0，直至pH值在至少20min内不变时反应结束，纯化得到通式（Ⅲ）所示的N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物；

（b）将通式（Ⅲ）所示的N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物经过芳环溴代反应便得到通式（Ⅳ）所示的N-(4-溴-3-氯-2-羧基)苯基甘氨酸或N-(4-溴-2-羧基)苯基甘氨酸；

具体为：以N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂，N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物与N-溴代丁二酰亚胺配料摩尔比为1：1~1.1，先将N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物与N-溴代丁二酰亚胺以固体形式混合，冰水浴冷却后，再边搅拌边加入冰水浴冷却的甲醇、水、催化剂的混合液；或者先将N-溴代丁二酰亚胺溶于甲醇、水和催化剂的溶液中，再边搅拌加到冰浴冷却的N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物中；或者先将N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物与冷甲醇、冷水混合搅拌，接着加入催化剂，冰水浴冷却保温，再在搅拌下一次性地加入N-溴代丁二酰亚胺；在0~15℃的环境下反应10~30min，然后转至20~30℃环境下继续反应至反应结束，纯化后得到通式（Ⅳ）所示的N-(4-溴-3-氯-2-羧基)苯基甘氨酸或N-(4-溴-2-羧基)苯基甘氨酸；

所述的甲醇的用量为：35～50ml/g N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物，所述的水的用量为甲醇用量体积的10~47%，所述的催化剂包括盐酸、甲苯磺酸、硫酸、硝酸铵、氯化铵、硫酸铵，相对于N-(2-羧基)苯基甘氨酸或其氯代物，盐酸、甲苯磺酸或硫酸的用量都为2.9~8%摩尔当量，硝酸铵、氯化铵、硫酸铵的用量都为100~110%摩尔当量；

（c）将如通式（Ⅳ）所示的N-(4-溴-3-氯-2-羧基)苯基甘氨酸或N-(4-溴-2-羧基)苯基甘氨酸经Heumann反应得到如通式（Ⅰ）所示的1-乙酰基-卤代吲哚基-3-乙酸酯；

具体为：将N-(4-溴-3-氯-2-羧基)苯基甘氨酸或N-(4-溴-2-羧基)苯基甘氨酸和无水乙酸钠加入到含有乙酸酐的反应瓶中，N-(4-溴-3-氯-2-羧基)苯基甘氨酸或N-(4-溴-2-羧基)苯基甘氨酸与无水乙酸钠的质量比为1：1，乙酸酐用量为10~20ml/g N-(4-溴-3-氯-2-羧基)苯基甘氨酸或N-(4-溴-2-羧基)苯基甘氨酸，先将油浴预先加热至135～145℃，再放入反应瓶在维持浴温下进行反应，直至二氧化碳气体不再产生为止，反应结束，冰水浴产物，待油状液体消失后便可收集到粗产物，经水洗、重结晶即得到如通式（Ⅰ）所示的1-乙酰基-卤代吲哚基-3-乙酸酯；

上述式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）中的R₁代表Cl或H，R₂代表H。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤（a）的利用碳酸钾或碳酸钠溶液控制反应体系的pH值在7.0～8.0。