[发明专利]一种恩替卡韦及其中间体的制备方法，以及中间体

权利要求书

1.一种如式I所示的恩替卡韦或其互变异构体I’的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，在还原剂的作用下，将化合物II或其互变异构体II’进行如下所示的将酯还原为醇的反应，即可；

其中，R^a为C₁~C₄的直链烷基；所述的还原剂为二异丁基氢化铝、氢化铝锂、红铝或者硼氢化钠，当还原剂为硼氢化钠时，所述反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R^a中，所述的C₁~C₄的直链烷基为甲基。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的还原剂与化合物II或II’的摩尔比为1.1~3；当还原剂为硼氢化钠时，所述反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行，所述的氯化锂和/或溴化锂与化合物II或II’的摩尔比为0.1~2。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的将酯还原为醇的反应的温度为-78~100℃。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的将酯还原为醇的反应的温度为-20~40℃。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：通过下述方法制备所述化合物II或其互变异构体II’：

溶剂中，将化合物III或其互变异构体III’进行Tamao-Fleming氧化反应，即可；

其中，R₁为Y为连接或不连接其他取代基的3~9个碳，从而与Si形成取代或未取代的4~10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为3~9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4~10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为1~3个；所述的取代中的取代基为C₁~C₃烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的R₁为如下任一取代基：

取代基IVa中，n为0~2，p为0~2，q为1~2，X和Y独立的为碳、氧或氮，R₄为C₁~C₃烷基，且R₄为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的取代基IVa为如下任一取代基：

10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的Tamao-Fleming氧化反应包含下列步骤：溶剂中，在碱和氟化试剂的作用下，将化合物III或其互变异构体III’和氧化剂进行Tamao-Fleming氧化反应即可；

其中，所述的溶剂为水、甲醇、四氢呋喃、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸氢铯中的一种或者几种；所述的碱与化合物III或III’的摩尔比为0.5~30；所述的氧化剂为双氧水、过氧乙酸、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸、氯气、溴素、碘、N-氯代丁二酸亚酰胺、N-溴代丁二酸亚酰胺和N-碘代丁二酸亚酰胺中的一种或多种；所述的双氧水的浓度为质量百分比1%到60%；所述的氧化剂与化合物III或III’的摩尔比为0.8~30；所述的氟化试剂为氟化钠、氟化铯、氟化钾、氟化氢和三氟化硼中的一种或多种；氟化试剂与化合物III或III’的摩尔比为0.8~30；所述的Tamao-Fleming氧化反应的温度为-20℃~120℃。