[发明专利]一种合成左旋吡喹酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种左旋吡喹酮((R)-praziquantel）的合成方法。

背景技术

吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。

吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德国E-merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长（参见下式），反应条件也比较苛刻。

最近，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体。并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好。尽管世界卫生组织期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年来左旋吡喹酮化学合成收率低的工艺难题一直悬而未解。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种环保安全性好、收率高的合成左旋吡喹酮的方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种合成左旋吡喹酮的方法，该方法采取以下合成路线：

上式中，所述腈水合酶包括：源于拟南芥的腈水合酶，源于禾本科、十字花科或芭蕉科植物的腈水合酶，源于镰刀菌、曲霉或青霉的真菌的腈水合酶，以及源于鲍曼不动、丛毛单胞菌、克雷伯氏、假单胞菌、诺卡氏菌和红球菌的细菌的腈水合酶。

优选地，所述的腈水合酶为红平红球菌TA37，嗜热史氏芽胞杆菌SC-J05-1或嗜热假诺卡氏菌JCM3095。

进一步地，步骤（2）中，使化合物3d的外消旋体在pH7～11的缓冲液和助溶剂中，在腈水合酶的作用下，于温度10～50℃下反应生成所述化合物14。

进一步地，步骤（2）的具体实施过程为：向反应器中加入化合物3d、缓冲液、助溶剂，搅拌均匀，使反应体系在温度10～50℃下加入腈水合酶，启动反应，反应体系在温度10～50℃下搅拌进行，HPLC监测反应进程，至转化率大于等于99%时停止反应，盐酸调节pH值并离心去酶蛋白，经减压浓缩去水，剩余物加入丙酮析出固体过滤，滤饼经乙醇和水重结晶得到白色固体产物，即为化合物14。

优选地，所述的缓冲液为Tris-HCl缓冲液，所述助溶剂为选自甲醇、乙醇及二甲基亚砜中的一种或多种的组合。

优选地，步骤（2）反应的温度为20～40℃。

一般地，步骤（2）中，所述腈水合酶的投加质量为所述化合物3d的质量的1%～10%。

根据本发明的一个具体方面，步骤（3）中：在反应器中，加入化合物14，三乙胺，二氯甲烷，冰浴冷却至0℃～2℃，搅拌下向此混合物中滴加苯甲酰氯，保持温度0℃～2℃，滴加完毕，于20～25℃下搅拌反应6～8小时，HPLC跟踪反应进程，反应完全后，用水淬灭反应，并继续搅拌30～40分钟，分离有机层，经洗涤，干燥，减压浓缩去溶剂，剩余物用乙醇重结晶，即得化合物16。

根据本发明的又一具体方面，步骤（4）中：在密闭容器中，加入化合物16和无水甲醇及含钌催化剂Ru/C，氢气置换容器内空气后，通入氢气，升温至90～95℃，搅拌反应16～18小时，检测反应完全，过滤回收催化剂。反应液经减压浓缩，剩余物经乙醇和正己烷按体积比1:2～4组成的混合溶剂重结晶得到淡黄色固体，即为化合物17。

根据本发明的还一具体方面，步骤（5）中：将化合物17、有机溶剂和碱溶液加入反应器中，搅拌均匀，向该反应混合物中滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，室温搅拌反应3～4小时，HPLC检测反应完全，直接进行下一步反应；步骤（6）中：向步骤（5）的反应混合物中加入苄基三乙基氯化铵，加热至75℃～85℃，反应1～2小时，HPLC检测反应完全，过滤除去不溶物，有机溶剂层依次经洗涤，干燥后，减压去除溶剂得粗品，将粗品用无水乙醇重结晶得到化合物19；

根据本发明的一个具体方面，步骤（7）分如下二步进行：