[发明专利]一种奥拉西坦组合物注射液

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥拉西坦组合物注射液，包括奥拉西坦、氯化铵和注射用水，其特征是：含有氯化铵，其中每1ml注射液含有奥拉西坦200mg，氯化铵0.5～50mg，其特征在于注射液的pH调节到4.6～5.5。此注射液的稳定性要比现有的注射液稳定性更好。

背景技术

奥拉西坦最早于1974年由意大利首先合成，为意大利ISFS.P.A公司开发，1987年12月在意大利首次上市，商品名为Neupan，有口服剂型和注射剂型。奥拉西坦是一种新的γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物。其化学名4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，结构式：

分子式：C₆H₁₀N₂O₃；分子量：158.16；

奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可透过血脑屏障，刺激特异性中枢神经通路，可改善思维、记忆力和学习成绩，减少休克所致的记忆力损伤；拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转，增加对胆碱摄取的亲和力。可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性地激活大脑皮层功能，改善大脑新陈代谢，可促进缺氧后EEG恢复，激活腺苷酸激活酶，增加ATP合成和能量储存，提高ATP转化和RNA合成，并有抗血小板凝聚作用。

奥拉西坦临床上用于治疗各种理化因素引起的脑损伤，各种脑缺氧和慢性脑功能不全等。对痴呆、休克、老年精神衰退综合症(如记忆力衰退、适应性降低、老年虚弱和精神性活动障碍等)、低能儿童的大脑发育以及正常人的记忆力、工作效率的提高均有一定疗效。临床的用法用量为：静脉注射，每次2～4g，每日1次；静脉滴注，每次4～8g，每日1次(用0.9％氯化钠注射液稀释至100ml～200ml)，可酌情减用量，摇匀。对功能缺失的治疗通常疗程为2周，对记忆与智能障碍的治疗通常疗程为3周。

国内于1997年2月批准石家庄制药集团欧意药业的胶囊剂上市(商品名欧来宁)，随后该公司又开发出其注射剂。经检索国内奥拉西坦制剂有如下几个专利。

申请号02135957.1是“一种奥拉西坦注射液制剂的制备方法及制品”，公布了一种奥拉西坦注射液制剂的制备方法，其处方为奥拉西坦、葡萄糖、氯化钠、注射用水。其中葡萄糖和氯化钠可以用注射用木糖醇或醇或者果糖等类似的辅料代替。

申请号为02114302.1是“注射用奥拉西坦药品”公布了奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法，其处方组成为奥拉西坦、甘露醇。

申请号03138998.8是“一种奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法及制品”同样公布奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法，与02114302.1有所不同的是处方组成为奥拉西坦、山梨醇、枸椽酸或乳糖或乳糖酸钠。

申请号200710151608.4是“奥拉西坦注射液”公布了一种奥拉西坦的制备方法，即奥拉西坦和葡萄糖或氯化钠以枸椽酸或枸椽酸钠调节溶液的pH在3.8～4.5内。

发明内容

本发明制备一种奥拉西坦组合物注射液具有如下几个优点：

(1)从上奥拉西坦结构式可见，吡咯环上有一个羟基和一个羰基，这两个基团可能位于吡咯环同侧和异侧有两种情况，目前的奥拉西坦对这两种空间构象不同的奥拉西坦没能分离开来，因此当奥拉西坦的羟基和羰基同时位于吡咯环的同侧时，容易形成分子内的氢键，这样会使奥拉西坦的溶解度下降，使得奥拉西坦的可见异物不合格，本发明中用氨离子存在并调pH在4.6～5.5，解决这个问题。

(2)从上奥拉西坦结构式可见，存在一个酰胺键，酰胺键可以水解，特别是遇高温水解更加明显，本发明中调pH在4.6～5.5，解决这个问题。

对比试验如下。

处方1

制备：取900ml注射用水，加入1000g的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，加入注射级的活性炭，过滤除去活性炭，调溶液的pH4.5～5.5，然后加注射用水至5000ml，过滤至澄明，灌装，封口，121℃12分钟灭菌。

处方2

制备：

称取70℃～80℃的800ml注射用水，加氯化铵，搅拌使完全溶解，水温降至室温，加入1000g的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，加入注射级的活性炭，过滤除去活性炭，调溶液的pH4.5～5.5，然后加注射用水至5000ml，过滤至澄明，灌装，封口。