[发明专利]盐酸鲁拉西酮的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物领域，涉及盐酸鲁拉西酮的新晶型及其制备方法。

背景技术

盐酸鲁拉西酮是一种具有双重作用的新型抗精神病药物。它的化学名为：（3aR，4S，7R，7aS）-2-{（1R，2R）-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4，7-甲基异吲哚-1，3-二酮盐酸盐，其结构式如下：

鲁拉西酮对多巴胺D₂受体、5-HT_2A受体、5-HT₇受体、5-HT_1A受体和a_2C肾上腺素受体均具有高度的亲和性，适用于治疗精神分裂症中的认知缺损。作为新一代的非典型性抗精神病药物，鲁拉西酮在改善精神分裂症的阳性及阴性症状以及减少不良反应方面，具有明显优势。盐酸鲁拉西酮2010年10月由美国FDA批准上市，其长期的疗效与安全性有待临床进一步考察和评价。

药物多晶型是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。同一种固体化学药物由于分子的排列形式及对称规律不同，可以形成多种不同的晶型固体物质状态，这种同一物质的不同晶型固体状态通常被称为“多晶型现象”。因为结晶条件差异，固体药物在析出重结晶时受到多种因素影响，分子间键合方式和相对排列可能发生变化，从而表现为不同晶型；药物分子也可包裹溶剂分子，与不同溶剂分子形成不同晶型；而且，药物分子也可能是非晶态。由于药物的不同晶型可以影响一些药物的临床疗效、毒副作用及质量稳定性等。通过对药物多晶型的研究，有利于选择和增进药物疗效、降低毒副作用及保证制备和储存过程中的质量等方面。

盐酸鲁拉西酮具有多种晶型，据文献报道，盐酸鲁拉西酮至少有6种结晶型态。专利WO2012/123858A1报道了一种盐酸鲁拉西酮无定型形态及其制备方法，专利WO2012/063246A1报道了另一种盐酸鲁拉西酮无定型形态及其制备方法，专利WO2012/107890A2报道了4种盐酸鲁拉西酮晶型（晶型1、2、3、4）及其制备方法、药理活性。

多晶型药物，由于结构不同，其熔点、溶解度、稳定性等均有可能不同，这会影响药物在体内的吸收和释放，进而影响药物的疗效和安全性。因此，针对盐酸鲁拉西酮的多晶型现象，有必要研究其多晶型情况。

发明内容

本发明的目的在于提供新的盐酸鲁拉西酮新的晶型：A、B、C型。

本发明的目的还在于提供A、B、C这三种晶型的制备方法。

本发明的目的还在于提供A、B、C这三种晶型在制备治疗精神分裂症方面的应用。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

本发明公开了一种式(I)的盐酸鲁拉西酮晶体,

A型盐酸鲁拉西酮晶体，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.63°±0.2、15.26°±0.2、17.28°±0.2、19.70°±0.2和22.12°±0.2处有衍射峰；特别是在11.63°±0.2、15.26°±0.2、17.28°±0.2、19.70°±0.2、22.12°±0.2、9.09°±0.2、14.08°±0.2、15.67°±0.2、16.60°±0.2和20.99°±0.2处有衍射峰。A型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步X-射线粉末衍射图谱基本上如图1。A型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步差示扫描量热仪的分解吸热峰为276.9℃，测试条件：30～300℃，升温速率10℃/min，铝坩埚加盖扎孔，氮气30mL/min。A型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步热失重特征失重量：225～249℃失重6.32%，测试条件：30～300℃，升温速率10℃/min，氮气40mL/min。