[发明专利]一种制备帕瑞昔布的方法

说明书

技术领域

本申请涉及一种制备帕瑞昔布的方法。

背景技术

帕瑞昔布是环氧合酶-2(COX-2)的一种特异性抑制剂，是伐地昔布的前体药物，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布用于手术后疼痛的短期治疗。临床上将帕瑞昔布的钠盐制成注射剂使用。

目前，帕瑞昔布的制备方法根据起始原料的不同可分为以下两大类：以1,2-二苯乙酮为起始原料的制备方法和以1-苯基丙酮为起始原料的制备方法。

其中，以1,2-二苯乙酮为起始原料的制备方法共有三种：

方法一：（WO2003029230）以1,2-二苯乙酮为起始原料，与盐酸羟胺反应生成二苯乙酮肟，在丁基锂/乙酸乙酯体系下，缩合成环，在经过三氟乙酸/氯磺酸进行氯磺化，再进行氨解，最后经过丙酸酐/硫酸进行酰化，得到目标产物。其反应式如下所示：

其主要缺点在于：丁基锂化学反应活性较高，对反应的安全性要求较高，不利于工业化生产，而且氟化物对环境污染比较严重，增加了三废处理难度。

方法二：（WO2005123701）以1,2-二苯乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再氯乙酰化，随后在醋酸钠和盐酸羟胺下环合，脱水得3,4-二苯基-5-甲基异恶唑，然后进行氯磺化，氨解，最后经过丙酸酐酰化得最终产品。其反应式如下：

这种方法的主要缺点是：反应需要使用较昂贵的试剂，例如氯乙酰化需要使用昂贵的2,6-二甲基吡啶作为敷酸剂，而且反应时间相对较长，需要24小时，反应体系呈酸性，对设备要求较高，增大生产成本，同时，该工艺使用了三氟乙酸作为脱水介质，也会有氟化物的影响。

方法三：（CN102329277）以1,2-二苯乙酮为起始原料，经磺化反应，在碱性条件下，与乙酰氯缩合，再与盐酸羟胺环合，再经过氯化，氨解得到伐地昔布，最后与丙酸酐酰化得成品。其反应式如下：

该方法的缺点在于：所用试剂价格较贵，而且多步反应用到了强腐蚀性试剂，如氯磺酸，氯化亚砜，丙酸，对设备及生产人员要求较高，不利于工业化生产。

以1-苯基丙酮为起始原料的方法有一种：（EP1550658）以1-苯基丙酮为起始原料，与四氢吡咯反应，再与苯腈N氧化物反应成环，在浓硫酸中脱去四氢吡咯，再经过氯磺化，氨解，丙酸酐酰化，得到目标产物。该方法原料较贵，而且苯腈N氧化物来源有限制，故本方法不适合工业化生产。

发明内容

本申请的目的是提供一种制备帕瑞昔布的方法。

本申请的一个方面提供了制备帕瑞昔布的方法，该方法包括在二异丙基氨基锂/四氢呋喃体系下，使二苯乙酮肟与乙酸乙酯反应生成4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑（CAS:181696-73-1）的步骤。

其中，本申请所使用的二苯乙酮肟可以为市售商品或通过本领域的已知技术来制备。

在一些实施方式中，本申请所使用的二苯乙酮肟可以由1,2-二苯乙酮与盐酸羟胺反应来制备。

优选地，本申请所使用的二苯乙酮肟可以在三乙胺的存在下，由1,2-二苯乙酮与盐酸羟胺反应来制备。

在一些实施方式中，在制备4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑的步骤中，可以首先使二苯乙酮肟与二异丙基氨基锂反应，然后再加入乙酸乙酯进行反应。

优选地，可以在二苯乙酮肟与二异丙基氨基锂反应之前，先使含二苯乙酮肟的反应系统的温度降低到-10～-20℃之间，然后加入二异丙基氨基锂反应，在加入二异丙基氨基锂的过程中将温度控制在-5～-20℃之间。优选地，可以以滴加的方式加入二异丙基氨基锂。

优选地，在加完二异丙基氨基锂后，可以使反应系统的温度保持在-5～-20℃之间，搅拌一段时间，加入乙酸乙酯，使反应系统自然升温至10～20℃之间，并保持在该温度下继续反应。

在一些实施方式中，可以用正己烷来重结晶4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑。

在一些实施方法中，该方法还可以包括使4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑与卤代磺酸反应并氨解得到伐地昔布的步骤，优选地所述卤代磺酸可以为氯磺酸。

在一些实施方式中，4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑与卤代磺酸的反应可以是在不存在三氟乙酸的条件下进行的。