[发明专利]氧化芪三酚的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物新的制备方法领域，提供了一种氧化芪三酚的合成方法及其中间体的制备。

背景技术

氧化芪三酚（又叫氧化白藜芦醇，Oxyresveratrol, E-2,3',4,5'-tetrahydroxystilbene，2,4,3',5'-四羟基二苯乙烯，CAS: 29700-22-9)，是近年来备受关注的多羟基反式二苯乙烯类天然产物白藜芦醇(Resveratrol，E-3', 5',4-tetrahydroxystilbene)的2'-位羟基化衍生物。研究表明, 作为白藜芦醇同系物, 氧化芪三酚同样具有很好的生物活性，如抗氧化、抗炎、抗血栓、防癌、抗癌、抗高血脂症、抗菌等。随着研究开发的不断深入, 氧化芪三酚有望在保健品、医学以及果蔬保鲜等领域获得广泛应用。在自然界中，氧化芪三酚存在于桑枝和滇波罗蜜等珍稀植物中，含量非常低，其天然来源十分有限。所以用化学合成的方法来制备氧化芪三酚是解决其来源的有效途径。但目前尚未有简单、高效合成的氧化芪三酚方法的报道。2010年邹永等以3,5-二羟基苯乙酮为原料, 经甲基化及Willgerodt-Kindler 重排反应以及Perkin反应构建二苯乙烯骨架, 再经脱羧、脱甲基异构化得到目标产物，但是合成路线比较长，而且总收率只有30% (张洪宜，邹永等，氧化白藜芦醇的合成，有机化学，2010，30，1574)。因此, 发明一中高产率、低成本及更为简单/高效的氧化芪三酚合成方法具有非常重要的意义。

    2, 3', 4, 5'-四甲氧基二苯乙烯是一种重要的医药中间体，化学结构式：                                               ，由雷硕化工长沙有限公司在售。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效合成氧化芪三酚的新方法。该方法不仅工艺简单，反应收率高，而且反应可操作性强，易于实现工业化。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：

氧化芪三酚的合成方法，用甲基格氏试剂对2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯进行脱甲基反应，在120℃~180℃的温度下反应2 min ~6 min，得到氧化芪三酚；所述甲基格氏试剂为CH₃MgR，其中R为卤素；所述甲基格氏试剂的摩尔用量为2, 3', 4, 5'-四甲氧基二苯乙烯:甲基格氏试剂=1:8~25。

优选在140℃~160℃的温度下反应4 min ~5 min。

所述甲基格氏试剂优选是CH₃MgI，所述甲基格氏试剂的摩尔用量优选为2, 3', 4, 5'-四甲氧基二苯乙烯:甲基格氏试剂=1:8~10。

优选的具体步骤为：在甲基格氏试剂中加入2, 3’, 4, 5’-四甲氧基二苯乙烯，室温下搅拌直至完全溶解，得到黑灰色粘稠液体；再在120℃~180℃的温度下反应2 min ~6 min，冷却，将得到的反应产物捣碎后往其中加入无水乙酸乙酯及冰水，分液，水相萃取多次，合并有机相，将有机相去除溶剂，通过柱层析分离得到氧化芪三酚。

所述甲基格氏试剂的制备方法优选是：将镁屑置于无水乙醚中，并加入碘甲烷反应生成甲基格氏试剂，其中镁与碘甲烷的摩尔比例是8~25:10~90。

镁与碘甲烷的摩尔比例优选是8~10:8~11。

所述2,3',4,5'-四甲氧基二苯乙烯的制备方法优选是：将3，5-二甲氧基苄溴与亚磷酸三乙酯混合，其中摩尔比为3，5-二甲氧基苄溴:亚磷酸三乙酯=1:1~3，在控制温度90^oC~120^oC的条件下回流反应1~3 h；然后去除过量的亚磷酸三乙酯，再溶于N，N-二甲基甲酰胺中，在-5℃~5℃的冰水浴中加入有机碱，搅拌15min~30min，然后加入2，4-二甲氧基苯甲醛，在-5℃~5℃的冰水浴反应0.5~1.5 h，再室温反应过夜，将所得黄色混悬液倾至5℃~10℃的冷水中，然后用乙酸乙酯萃取，去除溶剂，提纯，得2, 3', 4, 5'-四甲氧基二苯乙烯。

所述有机碱优选为醇钠，更优选为甲醇钠。

所述提纯优选是用乙酸乙酯和石油醚重结晶。

所述3，5-二甲氧基苄溴的制备方法优选是：在3，5-二甲氧基苯甲醇的甲苯溶液中加入质量浓度为10%~50%的HBr水溶液，70℃~90℃下反应2~6 h；去除甲苯，然后用乙酸乙酯和石油醚重结晶后得白色晶体3，5-二甲氧基苄溴。

下面对本发明做进一步的解释和说明：