[发明专利]注射用替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针剂

说明书

技术领域：

本发明涉及医药制剂及制备方法领域，尤其涉及一种注射用替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针剂及其制备方法。

背景技术：

注射用替卡西林钠克拉维酸钾的主要成份为替卡西林钠及克拉维酸钾。替卡西林是青霉素类广谱杀菌剂，而克拉维酸则是一种不可逆性高效β-内酰胺酶抑制剂。多种革兰氏阳性菌（G）和阴性菌（G）都能产生β-内酰胺酶，这类酶能在青霉素类药物作用于病原体之前将其破坏。克拉维酸通过阻断β-内酰胺酶破坏细菌的防御屏障，恢复替卡西林敏感性。克拉维酸钾单独抗菌作用甚微，但与替卡西林配伍后使本品成为具有广谱杀菌作用的抗生素，适用于对广泛的细菌感染性疾病的经验治疗。

1972年，Tally首次发现甲硝唑有全身抗厌氧菌作用，且于1978年被世界卫生组织确定为抗厌氧菌感染的首选药。随着甲硝哇在临床的广泛应用，其用途日益拓宽，它的优点是：抗厌氧菌的范围广，杀菌力强，一般无毒性，无耐药性。它有片剂、针剂、栓剂、复方制剂，可供口服、静注和肛塞之用，还可与其它多种抗菌药物配制应用于静脉给药，所以，已成为临床各科必不可少的一种治疗药。新近研究其作用机理为，通过其还原产物与细菌细胞脱氧核糖核酸反应，干扰细菌的生长、繁殖，最后杀灭细菌。

在临床上大约有15-30%病例出现不良反应，以消化道反应最为常见，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛，一般不影响治疗；神经系统症状有头痛、眩晕，偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等，大剂量可致抽搐。少数病例发生等麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、口中金属味及白细胞减少等，均属可逆性，停药后自行恢复，临床回顾性分析表明不良反应发生的主要原因是超剂量用药。

在临床手术中的感染常常伴随着含厌氧菌及需氧菌的混合感染，而不是单一的厌氧菌或者需氧菌的感染，因甲硝唑是治疗厌氧菌感染的临床首选用药，临床上常用替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑联合用药用于预防手术感染以及治疗含厌氧菌的复合感染，但注射用替卡西林钠克拉维酸钾和注射用甲硝唑都作为单品，分别用药时，甲硝唑的用量很大，甲硝唑的毒副作用很强，正常治疗剂量的甲硝唑会产生消化道反应，最为常见包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和较高的神经毒性。对此为临床提供一种安全有效、毒副作用低的药物迫在眉睫，鉴于此，提出本发明。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，提供一种疗效高，安全性高、稳定性好、毒副作用低的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，该药物组合物的主药为：替卡西林钠克拉维酸钾和甲硝唑脂质微球，该组合物能有效治疗含厌氧菌的复合感染。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括替卡西林钠克拉维酸钾和甲硝唑脂质微球，替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑脂质微球的重量比为100:1-100:5，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为7.0-9.0。

该药物组合物中替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑脂质微球的优选重量比为100:3，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物的水溶液的优选pH值为7.8-8.5。

本发明的另一个目的是提供一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：

（1）制备甲硝唑脂质微球，该制品平均粒径小于120nm，pH值在7.8~8.5之间，ζ-电位的绝对值大于20mV，包封率在80%以上。

制备甲硝唑脂质微球的原料药组分为：

制备甲硝唑脂质微球的步骤为：

a）将处方量的注射用甘油和泊洛沙姆F-68溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中80℃搅拌至全部溶解，制成混合物A，注射用水量可将注射用甘油和泊洛沙姆F-68充分溶合即可；

b）将处方量油酸加入至由长链脂肪酸甘油酯和中链脂肪酸甘油酯构成的油相中，组成混合油相；

c）将处方量的豆磷脂和甲硝唑加入无水乙醇200ml中，80℃下搅拌至豆磷脂和甲硝唑全部溶解后，减压挥干无水乙醇，然后加入混合油相，搅拌均匀制成混合物B；

d）将混合物A加入混合物B中，置于高速组织捣碎机中8000r/min搅拌3次，每次3min；

e）调节pH值至7.8-8.5，注射用水定容至1000ml，加至高压均质机中，70MPa均质8次；