[发明专利]一种多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂及其制备方法有效

申请号：	201310076924.5	申请日：	2013-03-12
公开（公告）号：	CN104043103A	公开（公告）日：	2014-09-17
发明（设计）人：	赵小伟;王孝雯;金雪锋;宗在伟	申请（专利权）人：	江苏奥赛康药业股份有限公司
主分类号：	A61K38/12	分类号：	A61K38/12;A61K9/19;A61P31/04
代理公司：	南京知识律师事务所 32207	代理人：	卢亚丽
地址：	211112 江***	国省代码：	江苏;32
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摘要：
搜索关键词：	一种菌素甲磺酸钠冻干制剂及其制备方法
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【说明书】：

技术领域

本发明属于医药技术领域，更为具体的说是涉及一种以多黏菌素E甲磺酸钠为活性成分的冻干制剂及其制备方法。

背景技术

多黏菌素E（polymyxin E）是由Bacillus polymyxin var.colistinus代谢产生的碱性多肽类抗生素，对革兰阴性杆菌有强烈的抑菌作用。多黏菌素E又名粘杆菌素、粘菌素、克利斯汀、抗敌素等，它是一种至少含有30多种不同成分的白色结晶或结晶性粉末混和物，主要成份为多粘菌素E₁和多粘菌素E₂，其结构是由七环和末端的三肽组成的十肽菌素，尾部的脂肪酸通过酰胺键连接到末端的三肽，七环有亲水端和疏水端，三肽只有亲水端。带有正电荷的氨基酸和尾部的脂肪酸使多黏菌素E具有两亲性，可溶于水，也可溶于脂类。临床使用的多粘菌素E有硫酸多粘菌素E₁和多粘菌素E₂甲磺酸钠两种（式I）。硫酸多粘菌素E采用口服或局部给药，而多粘菌素E甲磺酸钠则可注射给药。多粘菌素E甲磺酸钠之所以能作为注射剂使用，是因其毒性显著低于硫酸多粘菌素E，LD₅₀降低了50倍以上。

式-I多黏菌素E甲磺酸钠

多黏菌素E₁甲磺酸钠：Dbu=2,4-二氨基丁酸，R=5-甲基-庚基；

多黏菌素E₂甲磺酸钠：Dbu=2,4-二氨基丁酸，R=5-甲基-己基。

由于多粘菌素E是一组合物，而且成分复杂，在水溶液中冻结后无固定的熔点，且熔程较长，采取普通的冻干工艺，最终成品外观塌陷、内部结构不均一、复水后不溶微粒较多且粒径较大。有关注射剂中不溶性微粒可能对人体造成危害的观念已为临床广泛接受，过敏反应、静脉炎、血管栓塞、微循环堵塞、动脉硬化、热原反应、肉芽肿、肺栓塞等多种不良反应都可能与不溶性微粒有关。《中国药典》2010年版附录Ⅸ C规定了静脉用注射剂不溶性微粒检查法，并对微粒的大小和数量提出了要求。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种以多黏菌素E甲磺酸钠为活性成分的冻干制剂及其制备方法。本发明提供的制备方法获得的多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂解决了外观塌陷、内部结构不均一、复水后不溶微粒较多且粒径较大的问题。

本发明提供的多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂；由以下方法制备得到：(1)将多黏菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液；(2)步骤(1)所得溶液经微孔滤膜过滤后，滤液冷冻干燥得所述冻干制剂。

优选地步骤(1)中所得多黏菌素E甲磺酸钠溶液每1000mL中含38.5～155g多黏菌素E甲磺酸钠；更优选地为77.5g。

优选地步骤(2)中所述微孔滤膜为0.22μm微孔滤膜。

优选地步骤(2)中所述冷冻干燥的方法为：

(a)制品在-30～-60℃下冷冻2～3小时；

(b)将制品温度升高至-20～-10℃，更优选地为-15℃；制品在该温度时维持2～3小时；

(c)将制品温度降低至-30～-45℃，制品在该温度维持1～2小时；

(d)抽真空；将制品温度升高至-5～0℃，更优选地为0℃；制品在该温度保持至制品水分升华结束；

(e)调节制品温度至25～35℃，更优选地为28-32℃；制品在该温度保温3-5小时。

优选地冻干过程中冷阱温度为-60～-80℃。