[发明专利]罗汉果醇在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的用途

说明书

技术领域

本发明属于逆转肿瘤多药耐药和增敏抗肿瘤药物的医药学领域，具体涉及罗汉果皂苷元——罗汉果醇（Mogrol）的新用途，即Mogrol在制备肿瘤多药逆转剂和抗肿瘤药物增敏剂中的应用。

背景技术

恶性肿瘤严重危害人类的生命健康，已成为当今疾病致死亡的主要原因之一。目前恶性肿瘤的主要治疗手段有手术治疗、放疗和化疗等。对于被诊断为晚期肿瘤的患者和已经发生转移的患者来说，化疗是一个较好的选择。临床医生通过调节用药剂量可以优化得到最大的疗效和最小的毒性，帮助患者延长生存时间和提高预后生活质量。然而，肿瘤细胞的耐药性的产生导致肿瘤细胞对化疗药物的敏感性下降，大大限制了化疗的治疗的效果[1]。肿瘤细胞对某种药物产生耐药性之后，会对从未接触过的、结构不同、作用机制各异的多种化疗药物产生交叉耐药，这种现象称为肿瘤的多药耐药性（Multiple Drug Resistance,MDR）。多药耐药的产生是当前肿瘤治疗的所面临的重大难题之一[2-4]。MDR一旦产生，通过加大药物剂量是无效的，会产生更强的毒性和进一步诱导耐药的产生[5-8]。多数与MDR有关的药物都是疏水性或者两亲性的天然产物，如紫杉烷类、蒽环类抗生素、长春花生物碱类等[7,9-11]。MDR的产生具有多种机制，包括细胞对一些水溶性药物摄取的减少，细胞周期的改变，DNA修复功能的增强，抑制细胞的凋亡，药物在细胞内的代谢过程的改变，对疏水性药物和易于进入细胞的一些药物外排的增加等[12]。肿瘤MDR的形成过程复杂，这些耐药机制常同时存在，但以一种机制为主，不同机制之间互相影响，可能单独或联合起作用[13]。

为了克服肿瘤细胞对化疗药物的MDR特性，研究者们一直在寻找有效的ABC转运蛋白的抑制剂，这些化合物又被称为MDR的抑制剂、调节剂、逆转剂或者化疗增敏剂，它们通常能够调节多个ABC转运蛋白的功能[7,8]。1981年，Tsuruo首次报道了钙通道阻滞剂异搏定（Verapamil）和钙调蛋白抑制剂三氟拉嗪（TFP）在体外和体内实验中均能增强耐药小鼠白血病P388/VCR细胞对长春新碱（vincristine，VCR）的敏感性[14]。在随后30年的研究中，新的MDR逆转剂的不断被发现和研究，但较高的细胞毒性一直是困扰MDR抑制剂研究开发的一大问题。因此，开发毒性较小、逆转作用更强的MDR抑制剂或逆转剂仍然是肿瘤药物研究的热点之一。

在新一代MDR抑制剂的研究过程中，从天然产物中筛选高效低毒的MDR逆转剂日益被医学界所重视并逐渐成为研究的热点。多种天然产物被发现具有逆转肿瘤细胞MDR的作用。罗汉果（Siraitia grosvenorii Swingle）是葫芦科多年生草本植物，是我国特有的植物，主要产于广西永福、临桂和龙胜等地。罗汉果的果实可以食用，也可以入药，在广西民间的药用历史已有300多年。罗汉果性凉，味甘，有清热润肺，滑肠通便的功效[15]。罗汉果因其甜度高、热量低而被作为甜味剂广泛使用，常作为肥胖者和糖尿病患者的代用糖。罗汉果的主要化学成分之一是罗汉果皂苷，该类化学成分具有镇咳、祛痰、平喘、调节免疫、降低血糖、抗病毒和抑制肿瘤细胞增殖等药理作用[16]。罗汉果醇为罗汉果皂苷IA1、IE1、IIE、III、IV、IVE、V和赛门苷I等的苷元，英文名为Mogrol，分子式为C₃₀H₅₂O₄，分子量461.4，CAS号为88930-15-8，其化学结构如图1所示。目前关于罗汉果皂苷和罗汉果醇Mogrol对肿瘤细胞耐药性的调节尚未见报道。

参考文献

1.Dean,M.,T.Fojo,and S.Bates,Tumour stem cells and drug resistance.Nat Rev Cancer,2005.5(4):p.275-84.

2.H,L.,An overview of cancer multidrug resistance:a still unsolved problem.Cell.Mol.Life Sci.,2008.65:p.3145–3167.

3.Mellor,H.R.and R.Callaghan,Resistance to chemotherapy in cancer:a complex and integrated cellular response.Pharmacology,2008.81(4):p.275-300.