[发明专利]一种KMnF3核磁共振成像造影剂的制备方法

说明书

技术领域

   本发明涉及一种KMnF₃核磁共振成像造影剂的制备方法。

背景技术

   核磁共振是利用体液或组织中水分子的氢核的共振来成像的一种技术。它对不同器官或组织的微小物理化学性质差异非常敏感。医学上常用来区分不同组织和检测引起物理化学性质变化的疾病，如肿瘤等。由于一些顺磁和超顺磁粒子中电子自旋产生的局部磁场能够改变其临近的氢核的磁共振弛豫时间T₁和T₂，并且这些粒子在组成不同的地方聚集的浓度较高，所以通常用作造影剂来提高核磁共振成像的对比度。目前研究较多的包括超顺磁性氧化铁类、锰类、钆类等造影剂，其中超顺磁性氧化铁作为T₂类造影剂已经在临床上应用为肝脏的造影剂，但是这类造影剂作为负显影剂会造成磁敏感性伪影效应，同时与体内钙化、血流等信号重叠，造成诊断的困难。因此限制了其应用；而T₁类造影剂则可以避免这些问题，目前商业化的T₁类造影剂主要是含Gd³⁺的造影剂，虽然Gd³⁺最外层有7个未成对电子，具有较高的磁矩而有利于对比增强成像，但是Gd³⁺作为一种重金属元素进入人体后会对人体带来伤害，为了解决这个问题，具有5个未成对电子、强顺磁性而且毒性较低的Mn²⁺类造影剂开始慢慢发展，其中MnCl₂已被广泛应用于观察脑部精细构造和神经活动的成像领域，但MnCl₂会对人体心脏造成损害；而通过制备尺度均一的MnO纳米颗粒，再修饰成生物相容性较好的复合颗粒同样可以获得良好的造影效果，但从目前来说Mn类造影剂的弛豫效率普遍较低，原因是MnO纳米颗粒中的Mn不稳定，易被氧化为高价态。

而本发明致力于一种新型T₁核磁共振造影剂KMnF₃，该造影剂表面包覆了生物相容性高的PEG，和其它Mn类造影剂一样与Gd³⁺相比毒性较低，最大的特点是它具有较高的弛豫效率r₁和低的r₂/r₁值，有效地解决了上述问题，故其可能作为潜在的临床使用的T₁核磁共振造影剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型T₁核磁共振造影剂KMnF₃及其制备方法，该造影剂与其他锰造影剂相比具有低的毒性、高弛豫效率以及较好的成像效果，为达到上述目的，本发明的核磁共振造影剂是由KMnF₃颗粒为内核，表面包覆了水溶性、生物相容性好的PEG1500，复合颗粒的粒度为15nm。

本发明是这样实现的，一种KMnF₃核磁共振成像造影剂的制备方法，方法为：以KF^.2H₂O、MnCl₂^.4H₂O为原料，按照摩尔比为3比1准确称量相应原料，再加入适量油酸钾，溶于无水乙醇中，搅拌均匀后加入密封反应容器中160℃加热24h得到颗粒尺寸为15nm的KMnF₃球形颗粒，粒度分布均匀。

通过二次溶剂热使得表面的油酸钾与PEG交换获得PEG包裹的KMnF₃纳米颗粒。

PEG包裹的KMnF₃纳米颗粒显示了很低的细胞毒性，0.5毫克每毫升的锰量下细胞存活率为98%。

生成的KMnF₃颗粒尺寸为15nm并且颗粒呈球形，容易被PEG-1500包裹形成尺度均一的复合颗粒，具有较高的生物相容性，尾静脉注射到小鼠体内不会引起严重的免疫效应，最终能够顺利到达相应器官。

PEG包裹的KMnF₃纳米颗粒造影剂具有较高的r₁横向弛豫效率，3T场强下r1=23.15 mM^.S^-1,r₂/r₁=3.23。

通过尾静脉注射PEG包裹的KMnF₃纳米颗粒造影剂到裸鼠体内可以清晰可见脑结构的显影增强，同时肾部在5小时时显影明显，而24小时后小时，表明其可以顺利排出体外。