[发明专利]3-α,7-β-二羟基胆烷酸的制备

说明书

技术领域

[0001] 本发明涉及一种3-α,7-β-二羟基胆烷酸的制备方法，具体地涉及一种具有手性催化，多步合成制备工艺制得3-α,7-β-二羟基胆烷酸。

背景技术

3-α,7-β-二羟基胆烷酸是一种溶解胆结石的药物，我国中药和亚洲各国也大量应用3-α,7-β-二羟基胆烷酸作为民间药主要成分,用于消炎和抗病毒等。以前，国际上常用的3-α,7-β-二羟基胆烷酸，来自于熊胆，不仅价格昂贵，而且受到资源的限制，尤其是对动物保护的考虑,该产品急需找到新的原料来源，以满足市场的巨大需求。查阅全部已经发表论文和专利，还没有发现利用猪胆汁为原料制备3-α,7-β-二羟基胆烷酸。

发明内容

本发明的目的是提供一种用低成本和新的原料来源制造3-α,7-β-二羟基胆烷酸的工艺，解决价格昂贵和原料资源匮乏难题。

本发明的另一目的是提供3-α,7-β-二羟基胆烷酸的制备方法。具体涉及一种具有手性催化、多步合成制备工艺，制得3-α,7-β-二羟基胆烷酸；其特征在于用猪胆汁中猪去氧胆酸为原料，制得3-α,7-β-二羟基胆烷酸；其制备方法采用多步合成重要中间体，3-α-羟基-5-烯-7-β-卤代胆烷酸的制备；3-α-羟基-5-烯-7-β-卤代胆烷酸的制备采用手性辅助剂，获得立体选择性卤代化合物，所用立体选择性辅助剂为小分子手性化合物：手性有机酸、手性有机碱、手性有机盐、手性氨基酸、手性链烃环化合物、手性芳香环化合物或手性杂环化合物。

本发明是通过如下技术方案实现的：采用猪去氧胆酸为原料经过甲酯化，3位羟基保护反应，6位羟基脱水反应，7-位溴代反应，水解反应和氢化反应共六步反应，制得3-α,7-β-二羟基胆烷酸。

具体实施方式

实施例  3-α,7-β-二羟基胆烷酸的制备（化合物 3.）

1、3-α-乙酰氧基-5-烯胆烷酸甲酯的制备（化合物 1.）

猪去氧胆酸甲酯 4.06 g（10 mmol ), 加入醋酐100 ml (15 mmol) 回流反应5小时,减压除去溶剂，得到白色固体。然后加入甲苯100 ml, 浓硫酸20 ml, 回流8小时, 蒸去溶剂，得到白色固体, 目标产物。¹H-NMR(CDCl₃)：δ5.36(t, J = 6.2 Hz, 1H）, 3.98(m, 2H), 3.68(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.21(d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.30(s, 3H), 1.04(s, 3H),

0.92-2.40(m, 25H)。

、3-α-羟基-5-烯-7-β-溴代胆烷酸的制备（化合物 2.）

3-α-乙酰氧基-5-烯胆烷酸甲酯, 4.30 g（10 mmol ),与NBS（N-溴代丁二酰亚胺） 2.76 g (15 mmol) 和奎宁4.86 g (15 mmol )置于500 ml圆底烧瓶中，加入甲苯100 ml，在70℃搅拌反应8 小时，调PH值至2,除去水层,减压除去溶剂，粗产物经柱层析分离，得到白色固体目标产物。¹H-NMR(CDCl₃) ：δ3.81-3.98(m, 2H), 3.66(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.21(d, J = 1.5 Hz,2H), 1.31(s, 3H), 1.06(s, 3H),0.92-2.30(m, 23H)。

、3-α, 7-β-二羟基-5-烯胆烷酸的制备（化合物 3.）

取化合物2. 1.20 g（2 mmol）加入250 ml圆底烧瓶中，放入转子，加入50 ml 四氢呋喃和30 ml 氢氧化钠溶液(2N)，60^oC下搅拌6小时,TLC检测显示反应完毕。 加入1.2 gPd/C在常压下搅拌氢化24小时，过滤，蒸干溶剂，粗产物经柱层析分离，得到白色固体目标产物。¹H-NMR(CDCl₃) ：11.1(s, 1H), 3.49(m, 1H), 3.47(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.21(m,1H), 2.03(m, 2H), 1.88-0.96(m, 22H), 1.44(s, 3H), 0.71(s, 3H), 0.94(s, 3H)。

、其它参数测定

熔点测定：203-204oC