[发明专利]一种舒巴坦钠化合物及其与美洛西林钠的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种舒巴坦钠化合物及其与美洛西林钠的药物组合物。

背景技术

舒巴坦钠中文别名：(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物;(2S-CIS)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物钠盐；英文名称Sulbactam Sodium；分子式：C₈H₁₀NNaO₅S；分子量：255.22；分子结构式如下图所示：

舒巴坦钠为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。在此种情况下，酶抑制作用于酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，故称自杀性抑制剂；由于抑制酶作用随着时间的延长而增强，所以也称进行性抑制剂，舒巴坦钠和克拉维酸皆属此类。舒巴坦钠仅对淋球菌和脑膜炎球菌有较强抗菌活性，其MIC分别为0.1～3.2μg/ml和0.1～0.2μg/ml。对其他细菌的作用甚差，对金葡菌、表皮葡萄球菌、流感杆菌、志贺菌属、伤寒杆菌等的MIC为25～400μg/ml，对其他肠杆菌科细菌的MIC多超过50μg/ml。肠球菌属和绿脓杆菌对本品耐药。舒巴坦钠对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。2μg/ml浓度对Richmond-SyksⅡ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶的抑制作用甚强，但对I型β-内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴坦钠合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。

CN200910169645.7公开了一种舒巴坦钠化合物的精制方法,该方法包括以下步骤:a.首先将舒巴坦钠粗品溶于水,将其水溶液的pH值调节为酸性,收集溶液中析出的固体;b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后,制得待精制的溶液;c.将待精制的溶液置于大孔吸附树脂内,洗脱剂洗脱纯化,收集洗脱液;d.调节步骤c得到的洗脱液pH值为中性,收集析出的固体,得到舒巴坦钠精制品。采用该方法得到的舒巴坦钠化合物精制品纯度达到99.8%以上。收率超过90%。

CN201210019248.3提供了一种注射用美洛西林钠舒巴坦钠4：1组合物的制备方法。该发明通过对美洛西林钠与舒巴坦钠的混合条件和工艺进行详细的研究，确定了混合的最佳时间、温湿度条件以及流动性控制指标，还对无菌混合与分装的工艺流程进行了优化，并研究了包装材料的相容性以及长期稳定性，从而能够确保获得混合均匀、质量稳定可靠、可长期稳定保存的注射用美洛西林钠舒巴坦钠组合物。

现有技术中的舒巴坦钠的储存稳定性较差，在光照和潮湿的环境中其有关物质会大幅增加，其与美洛西林钠的药物组合物长时间储存，杂质含量较高，使用安全性差，为了获得一种性能更优良的美洛西林钠与舒巴坦钠的药物组合物，特提出本发明。

发明内容

本发明第一目的在于提供一种舒巴坦钠化合物，所提供的舒巴坦钠化合物具有更好的储存稳定性。

本发明第二目的在于提供一种上述的舒巴坦钠的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述舒巴坦钠化合物的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种舒巴坦钠化合物，所述所述舒巴坦钠化合物的结构式为：

所述舒巴坦钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

本发明提供的舒巴坦钠化合物为晶体，其晶体内部结构的改变导致了其物理性能也相应地发生了变化，发明人通过稳定性实验发现本发明所提供的舒巴坦钠化合物的特殊结晶形式与现有技术的舒巴坦钠的固体形式相比，具有更强的储存稳定性。

一种前面所述的舒巴坦钠化合物的制备方法，所述制备方法包括：将N,N-二甲基甲酰胺与水以1～3：1的体积比配制成混合溶剂，取舒巴坦钠原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂，所述混合溶剂的体积与舒巴坦钠的质量的比为3～5ml：1g，升温至60～70℃，搅拌至全部溶解，保温，将溶液的pH调至5.0～5.5，将溶液进行磁处理，处理完的溶液中加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入乙醇，过滤，得到滤饼，洗涤滤饼，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末。