[发明专利]汉防己甲素干粉吸入剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，属于肺部给药系统，具体涉及一种汉防己甲素干粉吸入剂及其制备方法。

背景技术

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%左右，因发现时大多为晚期，主要采用药物治疗，达到缓解症状和改善生活质量的目的。但是，由于肿瘤细胞的多药耐药性（MDR），严重影响治疗效果，研究和开发有效的化疗增敏剂具有重要意义。

汉防己甲素( Tetrandrine ,Tet ) 又名粉防己碱，是从防己科植物粉防己块根中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱，是粉防己的主要有效成分。分子式C₃₈H₄₂O₆N₂，分子量：622.75，熔点为217～218℃，无色针状结晶，不溶于水和石油醚，易溶于氯仿等有机溶剂及稀酸水中，化学结构式如下：

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研究证实Tet具有广泛的药理学作用，如消炎、镇痛、降压、抗矽肺、抗纤维化等。Tet具有直接抑制肿瘤细胞生长、放疗增敏、减轻放化疗毒性反应、逆转肿瘤细胞多药耐药等多种作用，在肿瘤治疗中展现出广泛的应用前景。本发明将汉防己甲素制备成干粉吸入剂，结合化疗药物，用于非小细胞肺癌的治疗，从而达到靶向治疗的目的，减少毒副作用。目前，将汉防己甲素作为放化疗增敏剂的上市剂型为：口服片剂及注射剂。但其均在治疗方面有一定的缺陷。口服片剂存在吸收不完全，导致生物利用度低，同时其细胞组织的毒性大，首过效应较为明显。而对于注射剂，虽可避免肝脏的首过效应，但其对肺癌的治疗无靶向性，半衰期短，患者的顺应性差。

干粉吸入剂，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。是当前肺部给药系统的研究热点之一，应用前景广阔。干粉吸入剂的特点明显优于喷雾剂和气雾剂，特别是其携带方便，易于操作，干粉中的药物在室温下具有更好的稳定性，不易受微生物的污染，而且其最显著的进步是靠患者的自主呼吸使药物粉末同步进入呼吸道，可达到肺部定位给药的目的，不存在给药协同配合困难。

目前，尚未查阅到将汉防己甲素制备成干粉吸入剂靶向用于肺癌的治疗。故开发汉防己甲素干粉吸入剂具有极大的临床意义和适用价值。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种制备工艺简便的汉防己甲素制成的胶囊型干粉吸入剂，使其具有较高排空率和模拟肺部沉积率，并利用其较好的流动性、较低的吸湿性、易于雾化等特点，用于肺癌的治疗。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种汉防己甲素干粉吸入剂的制备方法，将汉防己甲素与有机酸形成的汉防己甲素有机酸盐溶液进行喷雾干燥后，收集所得的微粉，与乳糖载体进行物理混合形成汉防己甲素干粉吸入剂，所述乳糖载体的粒径分布范围在1～300微米之间，所述有机酸选自柠檬酸、酒石酸或苹果酸。

上述技术方案中，汉防己甲素有机酸盐溶液的制备方法是，将有机酸溶解于乙醇/水混合溶剂中，加入汉防己甲素，搅拌使之溶解形成澄清的溶液，汉防己甲素分别与柠檬酸、酒石酸或苹果酸按质量比5～10∶2～4、4～10∶1～5、4～8∶1～4混合，所述乙醇/水混合溶剂中乙醇浓度为体积含量0%～50%且不为0。

所述喷雾干燥的操作工艺参数：进口温度：100～180℃；抽气机功率100%；物料速率：1～10mL/min；物化气流速度：400～800 L/h；雾化气流压力：2MPa。

所述物理混合采用三维混合仪进行，微粉与糖类载体的比例以重量计为2∶1～1∶3，三维混合的强度为10r·min^-1～100r·min^-1，混合时间为0.5～2小时。

混合均匀的干粉吸入剂装载在胶囊中。

另一种技术方案，一种汉防己甲素干粉吸入剂的制备方法，将汉防己甲素与有机酸形成的汉防己甲素有机酸盐与氨基酸、无机致孔剂或乳糖共溶形成混合液，通过喷雾干燥后得到微粉，所述的有机酸选自：柠檬酸、酒石酸、苹果酸；所述氨基酸为亮氨酸；所述无机致孔剂为碳酸铵。

氨基酸、无机致孔剂或乳糖载体占固形物比例以重量计为0%～30%。

上述技术方案可分类具体表述为：

（1）内加载体制备汉防己甲素干粉吸入剂