[发明专利]芒果苷-顺铂组合物和它们在癌症治疗中的用途

说明书

技术领域

本发明属医药领域，涉及一种在水中稳定性明显增加、抗癌细胞增殖作用明显增强的芒果苷-顺铂组合物、组合物的制备方法及其作为药物的应用。

背景技术

目前，临床应用最为广泛的络合铂类化疗药物是顺铂，顺铂主要作用部位在DNA的嘌呤和嘧啶碱基，具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，为当前联合化疗中最常用的药物之一。然而，顺铂遇光降解，在光下，顺铂溶液会发生光水合反应和光氧化还原反应，最终析出金属铂，降低药物有效浓度，影响化疗疗效，甚至造成化疗耐药。

芒果苷(mangiferin)又名知母宁，是一种天然黄酮碳苷类化合物，来源于芒果树、知母等植物中，具有一定的抗氧化、抗炎与防癌抗癌作用。近年研究发现其能预防癌症的发生，并可抑制癌细胞生长增殖，诱导其凋亡。彭志刚等研究发现芒果苷可诱导白血病K562与HL-60细胞G2/M期阻滞，从而抑制癌细胞增殖。黄华艺等研究发现芒果甙对肝癌细胞株BEL-7404有明显的毒性作用，能诱导肝癌细胞凋亡和阻滞细胞周期于G2/M期。农少云等研究发现肝癌细胞经EGF刺激后，P120ctn发生酪氨酸磷酸化，细胞黏附能力降低而迁移能力增强，而经芒果甙处理后，在一定程度上能使这些恶性表现得到逆转，表现为P120ctn酪氨酸磷酸化程度较轻，提示芒果甙对P120ctn酪氨酸磷酸化有抑制作用。Plessis-Stoman等研究发现联用芒果苷(10.0μg/ml)降低了奥沙利铂对HeLa与HT29两种肿瘤细胞的IC50值，分别为1.7倍与3.4倍，同时发现芒果苷可以延缓肿瘤细胞对奥沙利铂的耐药性。

本发明通过制备芒果苷一顺铂组合物，可使顺铂水溶液稳定性明显增加，抗肿瘤作用明显增强，因此可相应减少顺铂用量，从而降低副作用，减少患者痛苦，改善病人预后。可用于制备抗肝癌等各种肿瘤治疗药物。

发明内容

本发明人的研究结果表明，芒果苷呈酸性，具有抗氧化作用，而顺铂呈碱性，二者可在一定条件下反应生成芒果苷-顺铂组合物，明显增加了顺铂在水溶液中的稳定性。定位为组合物，是因为两者的结合并不十分牢固，只是分子间范德华力作用的结果。这种组合物在浓度较大，或进入体内时，又互相分开而独立存在，进而发挥各自的药理作用。

本发明的技术方案述及了芒果苷-顺铂组合物的制备方法及其作为药物的应用。

本发明人在研究中发现，芒果苷和顺铂混合比例(质量)≥4∶1时，顺铂在生理盐水中才稳定。在实际操作中，芒果苷和顺铂的质量比可有一定幅度的浮动，一般为±10％。也就是说，在实际操作中，芒果苷和顺铂的重量百分比为：

芒果苷    70～90％

顺铂      10～30％

芒果苷-顺铂组合物的制备方法如下：避光条件下，将芒果苷与顺铂按比例溶于药学可接受溶剂中，除杂，按剂量灌装于耐压药用玻璃瓶内，灭菌，冷冻干燥，封盖，即得。临用时用生理盐水溶解即可。

试验结果表明，芒果苷和顺铂混合比例(质量)≥4∶1时，在室温与普通光照条件下，芒果苷-顺铂组合物生理盐水溶液十分稳定，4小时内顺铂含量无降低。且芒果苷-顺铂组合物0.5-1％的溶液，在4℃环境中保存，8个小时内不会析出结晶；如是1-2％的溶液，即配即用，在3个小时内不会析出结晶。

具体实施方式

下列实施例子用于举例说明本发明，并不是对本发明保护范围的任何限制。

实施例一

芒果苷-顺铂组合物的制备：避光条件下，将芒果苷与顺铂按质量比4∶1溶于双蒸水中，除杂，按剂量灌装于耐压药用10ml玻璃瓶内，灭菌，冷冻干燥，封盖，即得。临用时用适量生理盐水溶解即可。

实施例二

芒果苷-顺铂组合物的制备：避光条件下，将芒果苷与顺铂按质量比5∶1溶于双蒸水中，除杂，按剂量灌装于耐压药用10ml玻璃瓶内，灭菌，冷冻干燥，封盖，即得。临用时用适量生理盐水溶解即可。

附药理实验研究资料

1材料与方法

1.1肿瘤细胞株人肝癌细胞HepG2，由广西中医药大学分子生物学实验中心惠赠。