[发明专利]一种合成甘氨酸叔丁酯进而合成N-保护的甘氨酸叔丁酯的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成甘氨酸叔丁酯进而合成N-保护的甘氨酸叔丁酯的工艺，属于化学合成技术领域。

背景技术

甘氨酸叔丁酯不仅是重要的化工原料,在药物合成方面也得到广泛应用,有良好的发展前景(专利:CN200710056567.6),例如：用于合成甘氨酸叔丁酯烷基化合物(CN1210085610),用于合成瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯(专利:CN201010205807)抑制 DAGL活动化合物(专利:US2011207772A1),用于合成新的抗癌化合物(US20100939234 )等等。

N-保护的甘氨酸叔丁酯不仅用于多肽的合成，同时在药物合成应用也十分重要。例如，用于合成调节雌孕激素受体介导的流程的药物(专利:US6353006 B1)，用于合成抑制组蛋白脱乙酰基酶化合物(专利: US2009/69250 )等等。

虽然上述两类化合物的下游应用越来越广,作为中间体的甘氨酸叔丁酯合成尤为关键：因为就目前报道：甘氨酸在有机溶剂中的溶解性差，甘氨酸叔丁酯难以直接由甘氨酸进行合成，普遍采用以下方法进行合成：如N-苯甲氧羧基甘氨酸溶于有机溶剂，用异丁烯[J Am Chem SOC,1960，82:3359-3363.]，叔丁醇[Org.prep.ProDED,iNT.1988,20 180-185(CAVI09:93553Q)或叔丁基溴[Tetrahedrom Lett,1989,30(49):6859-6860,]进行醋化，得到N-苯甲氧羰基氨基酸叔丁酯，然后加氢脱保护得到甘氨酸叔丁酯；氯乙酸叔丁酯进行叠氮化反应，生成叠氮基乙酸叔丁酯[TetrahedronLett,1993,34(46):7409-7412.]，加氢脱保护后得到甘氨酸叔丁酯；溴乙酸叔丁酯与过量液氨反应，生成甘氨酸叔丁酯[精细化工，2002，V19.NO.12：688—690]。

上述间接法的原料来源有限，价格昂贵，加氢反应需要贵重金属催化剂，增加了生产成本，使甘氨酸叔丁酯的合成成本偏高，不合适工业化生产；目前有文献报道使用其他卤带酸叔丁酯化合物（如溴乙酸叔丁酯）进行合成，但成本较高，且反应过程中的废物有害环境；增加生产成本，同样不合适工业化生产；用氯乙酸叔丁酯化合物直接合成甘氨酸叔丁酯(CN200710056567.6),生产成本比间接合成下降了不多，也可以用于大生产,但其使用的为卤代酸叔丁酯,氨氨解,气味较大操作环境不友好,有一定的环境污染；且中间产物甘氨酸叔丁酯不纯不能直接使用，要通过甘氨酸叔丁酯成盐/或通过精馏才能纯化使用,也才能用于合成N-保护的甘氨酸叔丁酯，这样不仅生产较繁琐且成本也会更高，同时产生的废弃物会更多。因此得寻求一种更简便可行,操作良好,环保的,更低成本的工业化生产工艺。

发明内容

本发明的目的，是提供一种以甘氨酸为起始原料更简便可行,操作良好,环保的,更低成本的甘氨酸叔丁酯、N-保护的甘氨酸叔丁酯工业化生产工艺。技术方案是：

一种合成甘氨酸叔丁酯进而合成N-保护的甘氨酸叔丁酯的工艺，包括步骤：

（1）、合成甘氨酸叔丁酯，详细步骤是：

A、将甘氨酸与乙酸叔丁酯置于反应罐中，滴加高氯酸，转酯反应；

B、待甘氨酸反应90%以上后，加碱调节PH值至6.5-7.5，分出有机层，水层继续用有机溶剂反复提取；

C、待水层产品提取到95%后，合并所有产品层，用盐水洗涤至TLC纯后，得甘氨酸叔丁酯/有机溶液混合溶液；

D、浓缩回收有机溶剂，得甘氨酸叔丁酯产品；

E、进一步地，可加入乙酸乙酯，通入氯化氢调节H值至0.5，搅拌冷却结晶，离心洗涤得甘氨酸叔丁酯盐酸盐；

（2）、合成N-保护的甘氨酸叔丁酯，具体方法是：

-取上述步骤C所得的甘氨酸叔丁酯/有机溶剂混合溶液，加入氨基保护剂，加碱调节PH值至碱性，室温反应，待甘氨酸叔丁酯反应完全后，分出水层,用有机溶剂将水层的产品提取完全,用水洗至PH=6.0-7.0，干燥，过滤，浓缩， 搅拌结晶，离心洗涤,烘干得N-甘氨保护的甘氨酸叔丁酯产品； 或

-取上述步骤D中的甘氨酸叔丁酯浓缩液或E中的甘氨酸叔丁酯盐酸盐,加入有机溶液剂或有机溶剂与水的混合液，加入氨基保护剂，加碱调节PH值至碱性，室温反应，待甘氨酸叔丁酯反应完全，加入二氯甲烷提取产品，合并有机层，用水洗至TLC纯，干燥，过滤，浓缩，搅拌结晶，离心洗涤，烘干得N-保护的甘氨酸叔丁酯产品。

所述碱是氢氧化钠水溶液、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺之一。