[发明专利]含有二乙酰大黄酸类化合物的药物及其制备方法

说明书

本申请是申请号 201110338090.1 ，申请日：2011年10月31日，发明名称为“含有二乙酰大黄酸类化合物的药物及二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法”的分案申请。

技术领域

本发明属于一种药物制剂，特别是是含有二乙酰大黄酸类化合物的药物及其制备方法。

背景技术

二乙酰大黄酸又称双醋瑞因（Diacerein），为大黄酸的1,8-二羟基乙酰化衍生物，本品为骨关节炎IL-1的重要抑制剂，可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用 ；对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。目前在临床使用的为其常规制剂，在使用过程中容易导致腹泻（发生率约7%）、腹疼痛（发生率为3-5%）、恶心或呕吐（发生率少于1%）等不良反应。

二乙酰大黄酸类化合物极性小，难溶于水，一般采用化学方法或加入增溶剂改进水溶性，如利用化学的方法利用其酸性制备相对应的钠盐和钾盐；这些方法虽然解决了水溶性的问题，但无法克服其刺激性大、化学性质不稳定、溶血等弱点，而且普通剂型的药物释放属于常态释放，药物的有效血药浓度难以保证，限制了二乙酰大黄酸类化合物的应用。

NITIN MASKI,ARULKUMARAN,KUNDLIK GIRHEPUNJE,etc.STUDIES ON THE PREPARATION,CHARACTERIZATION AND SOLUBILITY OF β -CYCLODEXTRIN –DIACEREIN INCLUSION COMPLEXES[J].International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences,2009,1(2):121-135（NITIN MASKI,ARULKUMARAN,KUNDLIK GIRHEPUNJE,等.双醋瑞因包合物的制备及其表征研究，国际药学杂志，2009,1(2):121-135）公开了采用1:1的摩尔比制备得到二乙酰大黄酸的包合物，并利用差示扫描量热法，粉末X -射线等手段对其进行物理表征，它还存在未能解决其刺激性较大、副作用强等问题的缺陷。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有二乙酰大黄酸类化合物的药物及其制备方法使得二乙酰大黄酸类化合物的应用更加安全，对患者人体没有刺激性。

本发明是这样实现的：含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，包括其中含有治疗有效量的二乙酰大黄酸类化合物的包合物，所述的二乙酰大黄酸类化合物是指由大黄中提取的大黄酸的1，8- 二乙酰化衍生物的一种或多种的混合物，所述二乙酰大黄酸类化合物的包合物是指二乙酰大黄酸类化合物的环糊精和/ 或者环糊精衍生物的包合物，所述的二乙酰大黄酸类化合物的环糊精和/ 或者环糊精衍生物的包合物中，二乙酰大黄酸类化合物与环糊精或衍生物的摩尔比为1：20.37~34.29或二者的质量比为1：100~133。

含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其制剂剂型为：水溶液、粉针、冻干粉针剂、片剂、素片、包衣片、缓控释片、胶囊、脂质体、颗粒剂、胶丸、栓剂、软膏剂或吸入粉针剂。

    含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，所述的包合物不含结晶水或含1 个或多个结晶水。

含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，环糊精衍生物包括各种取代的α- 环糊精衍生物、β- 环糊精衍生物、γ- 环糊精衍生物中的一种或一种以上。

含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于，环糊精衍生物为羟丙基-β- 坏糊精、单糖基-β- 环糊精、双糖基-β- 环糊精、二单糖基-β- 环糊精、麦芽三糖基-β- 环糊精、磺丁基醚-β- 环糊精。

含有二乙酰大黄酸类化合物的药物的制备方法：包括如下步骤：

a.将二乙酰大黄酸类化合物投入含环糊精和/ 或环糊精衍生物的水溶液或有机溶媒中;

b.加热或室温下超声回流1-3 小时至药物完全溶解;

c.挥干水分和有机溶媒;

在步骤a中，二乙酰大黄酸类化合物与环糊精或衍生物的摩尔比为1：20.37~34.29或二者的质量比为1：100~133；其投料顺序为：将二乙酰大黄酸类化合物溶解到有机溶媒中，然后加入环糊精和/ 或环糊精衍生物和水或有机溶媒再进行混合溶解；

在步骤b中，加热的温度为30-60℃；

在步骤c中，挥干水分和有机溶媒是在低温冷冻干燥条件下进行的。

含有二乙酰大黄酸类化合物的药物的制备方法，所述低温冷冻干燥条件的温度是-60℃。