[发明专利]盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药剂学中的药物经皮给药制剂领域，具体涉及一种盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂。

背景技术

川芎嗪是从伞形科植物川芎或姜科植物温莪术的根茎等部位提取的中药有效成分，属生物碱类，易透过血脑屏障，已证实对缺血性脑血管病，如脑供血不足、脑血栓、脑动脉硬化等症具有良好疗效，从上世纪70年代中期以来，已成为国内用于脑缺血性脑血管病的急性期、恢复期及后遗症的常用药物。近年有研究表明其对血管性痴呆也有良好的作用。目前，临床上常用的剂型有片剂、胶囊和注射剂。口服途径肝脏首过效应明显，注射剂给药时易引起局部疼痛、急性毒性和过敏反应。而且川芎嗪半衰期短，普通制剂给药代谢快，需频繁给药，血药浓度有较大的波动，峰谷现象明显。鉴于川芎嗪具有分子量小、熔点低、可挥发性和油水分配系数适中等理化性质，非常适合经皮给药。经皮给药能克服临床常用的注射和口服途径给药时体内药浓波动大、易产生不良反应、且疗效短暂需反复给药及对胃肠道有刺激性等缺陷，达到缓控释而更具备安全、长效、方便等优点。还有研究表明川芎经皮或经穴给药对脑缺血有保护作用，将川芎嗪制成经皮制剂，如辅以具一定“引经报使”和开放血脑屏障作用的冰片、麝香等芳香引药，敷贴于督脉经穴部位，更能体现经皮给药的诸多优点。

近年来，有学者将川芎嗪制备成脂质体型以及微乳型控释经皮给药，但上述经皮制剂存在不足，如制剂工艺繁琐，不稳定，难以实现工业化生产。

还有一个难题就是目前研制的川芎嗪贴剂透皮能力不强，要透过皮肤达到治疗水平需要很大的给药面积。经皮给药渗透速率低，则应用于临床涂布面积要求会很大，不方便使用。经皮给药制剂最重要的是单位面积的渗透性，增大给药量和提高体内药物浓度，通过增大给药面积就可达到。另外，川芎嗪的水溶性较差，制成贴片给药，载药量有限，透皮能力也有限。

关于川芎嗪经皮给药贴剂，中国专利ZL02137757.X公开了一种川芎嗪水凝胶，包括1-75%的川芎嗪，20-90%的高分子辅料，2-45%的透皮促进剂和水。该川芎嗪水凝胶适合制作贮库微孔膜控释结构的透皮贴剂，制作的贮库微孔膜控释结构的透皮贴剂的渗透效果优于该川芎嗪水凝胶，可见，该川芎嗪水凝胶更适合做贮库微孔膜控释结构的透皮贴剂。

中国专利申请CN02157693.9和中国专利申请CN200310116764.9公开了一种含有川芎嗪的透皮贴剂，以磷酸川芎嗪或川芎嗪为药物活性成分，由药物储库、粘贴层、控释膜、背衬层和保护层组成。

中国专利申请CN201110212516.9公开了一种川芎嗪微乳以及川芎嗪透皮贴剂，该微乳包括0.5-2.0%的川芎嗪，1.0-54.0%的油相，8.3-56.3%的表面活性剂，2.7-18.7%的助表面活性剂，10.0-86.0%的水，0.5-2.0%的透皮促进剂和0.5-1.0%的高分子材料。其还公开了川芎嗪微乳贮库型透皮贴剂，由背衬层、微乳贮库层、均质控释膜、含药压敏胶层及防粘层构成；均质膜为乙烯醋酸乙烯酯膜，膜厚度为50.0-100.0μm，醋酸乙烯酯含量为9.0-19.0%。

但是上述川芎嗪经皮给药贴剂渗透能力普遍偏低，在实际使用中涂布面积会较大，不方便使用。如中国专利ZL02137757.X公开了一种贮库微孔膜控释的川芎嗪透皮贴剂，其中提到内容物的特征为一种水凝胶，但是需加覆盖控释膜应用，而且就是不加膜，其24小时累积渗透量也只有3500.65±213.78μg/cm²；贴敷10cm²贴剂时，大鼠体内Cmax为3.6±0.5μg/ml，Tmax为2-4h，AUC_血为61.2±15.9μg/ml·h。

发明内容

本发明提供了一种药物渗透效果良好的盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂。

本发明还提供了一种盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂的制备方法，具有工艺简单，易于控制，适于工业化生产的优点。

川芎嗪的水溶性较差，制成贴片给药，载药量有限，透皮能力也有限（对比例1），本发明发现盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪较川芎嗪更适宜制备经皮给药制剂，盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂经过皮肤的药物渗透效果明显优于现有的川芎嗪经皮给药制剂，因而对于盐酸或川芎嗪磷酸川芎嗪经皮给药制剂进行了进一步的详细研究。