[发明专利]一种制备罗匹尼罗关键中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备罗匹尼罗关键中间体4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的方法。

背景技术

罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)，化学名为4-[2-(二丙胺基)乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐，是由GSK公司开发的一种药物，1996年首次在英国上市，商品名为Requip。FDA于1998年批准该品用于帕金森病征兆和症状的起始治疗，以及作为L-dopa的辅助药物用于晚期帕金森病患者，2004年批准其用于治疗中度或重度的多动腿综合症(RLS)。

目前有不少文献与专利介绍了罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)的合成，但使用最广泛的还是由GSK开发的两条路线。JMC19851533描绘了第一条路线：

该路线以2-甲基-3-硝基苯乙酸为初始原料，经酰化、胺基化以及硼烷还原后形成中间体2-甲基-3-硝基-N,N-二正丙基苯乙胺。随后在乙醇钾的作用下与草酸二乙酯反应形成2-硝基-6-[2-(N,N-二正丙胺基)乙基]苯丙酮酸，其先在碱性双氧水下反应，再在盐酸作用下，生成2-硝基-6-[2-(N,N-二正丙胺基)乙基]苯乙酸盐酸盐。最后通过催化氢化得到罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)。

但是这条路线存在着以下缺陷：首先必需使用价格昂贵且毒性大又易燃的硼烷试剂，这并不利于工业化生产。其次，整条路线收率非常低，只有24%的收率。

之后GSK又开发了一条新路线，如专利US5336781描述：

该路线用异色满作为起始原料，先依次发生开环反应、Sommelet氧化反应以及和硝基甲烷反应后，得到中间体硝基苯乙烯化合物。随后通过三氯化铁催化的环化反应，形成氯代氧化吲哚。其依次发生脱氯反应以及水解反应后生成关键中间体4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)。该化合物再依次与对甲苯磺酰氯以及二正丙基胺反应后，经过成盐即能得到罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)。

该路线相比于第一条路线有优势，避免了危险易燃的硼烷，使用的试剂更为廉价。但是依然要使用毒性大的水合肼、硝基甲烷等，并且总收率也只有22%。我们分析原因后发现，该路线照成总收率偏低的主要原因在于化合物(Ⅰ)的合成收率很低，只有30%。

故按照现有技术存在的种种缺陷限制了以工业规模制备罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，以一条新路线合成制备罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)的关键中间体4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的方法。本方法具有路线短、成本低、操作简便，整个过程无需对任何中间体进行提纯操作，最终以高收率及高纯度得到化合物(Ⅰ)，适合工业化生产。

本发明具体包括如下步骤：

（1）2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)先与氯甲酸酯反应生成混合酸酐后再还原得到2-甲基-3-

硝基苯乙醇(Ⅳ)；

（2）对化合物(Ⅳ)的羟基进行保护生成2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)；

（3）化合物(Ⅴ)与草酸二乙酯反应，生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)；

（4）化合物(Ⅵ)与双氧水反应生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)苯乙酸(Ⅶ)；

（5）化合物(Ⅶ)经硝基还原并发生关环反应得到4-(2-烷氧基乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅷ)；

（6）化合物(Ⅷ)经氢化反应得到4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)。

本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：

式中R¹表示苯基，苯基上可通过一个或多个下述基取代：卤素、羟基、硝基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷胺基；R²表示乙基或氢。

本发明所述从2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)制备2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)的反应需要使用氯甲酸酯，所用的氯甲酸酯选自：氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯。

本发明所述从2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)制备2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)的反应需要使用还原剂，所选用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钾。