[发明专利]一锅法制备2-（4-氨基-2-氯5-甲基苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体的涉及一锅法制备2-（4-氨基-2-氯5-甲基苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈。 

背景技术

2-（4-氨基-2-氯5-甲基苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈是用于合成广谱驱虫药氯氰碘柳胺钠的一个关键中间体。氯氰碘柳胺钠属于水杨酰苯胺类驱虫药，可用于治疗和预防牛、羊等的寄生虫感染，可通过口服或胃肠道外等多种形式投药。1993年被农业部批准为二类新兽药。目前，国内关于氯氰碘柳胺钠的生产，采用的工艺路线污染较大，成本较高，并且产品质量层次较低，难于进入欧美等高端市场。 

其中，关于关键中间体2-（4-氨基-2-氯5-甲基苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈的合成文献的报道并不是很多。美国专利US4005218以4-氯-α-[2-氯-4-羟亚氨基-5-甲基-2,5-亚环己二烯基]苯乙腈为原料，经铁粉回流过夜还原，所得粗品在甲苯中进行精制可得到2-（4-氨基-2-氯5-甲基苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈。中国专利CN102180811则采用催化加氢的方法将原料4-氯-α-[2-氯-4-羟亚氨基-5-甲基-2,5-亚环己二烯基]苯乙腈（2）还原制备得到2-（4-氨基-2-氯5-甲基苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈（1），催化剂采用镍催化剂或钯催化剂，加氢的压力为0.1-10.0MPa。上述2种方法的反应路线如下： 

上述2种方法有以下弊端：美国专利US4005218采用的铁粉还原法产生大量的铁泥和废水，污染较大，并且需要进行重结晶精制，操作繁琐；中国专利CN102180811采用的催化加氢法需要用到昂贵的金属催化剂，并且是加压反应，对设备安全性的要求较高。另外，上述2种方法均是以市场上难以买到的4-氯-α-[2-氯-4-羟亚氨基-5-甲基-2,5-亚环己二烯基]苯乙腈为原料，制备该原料必然会使合成路线往前延伸。 

发明内容

针对现有技术不足，本发明提供一种一锅法制备2-（4-氨基-2-氯5-甲基苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈。 

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是： 

一锅法制备2-（4-氨基-2-氯5-甲基苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈，将对氯氰苄和4-氯-2-硝基甲苯为原料，经缩合反应得到的反应液不进行分离，将反应液的pH值调节至6～7，控制还原温度在60～80℃范围内，在溶剂中，将反应液在催化剂和载体作用下经水合肼还原得到2-（4-氨基-2-氯5-甲基苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈；所述的水合肼与4-氯-2-硝基甲苯的摩尔比例为1.5～4︰1。 

所述的溶剂选用：水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所述的溶剂与4-氯-2-硝基甲苯的质量比为：2～8︰1。 

所述的水合肼与4-氯-2-硝基甲苯的摩尔比例优选为：2～3︰1。 

所述的催化剂选用：三氯化铁；所述的催化剂与4-氯-2-硝基甲苯的质量比为2%～5%︰1。 

所述的载体选用：活性炭、氧化铝或二氧化硅中的一种；所述的载体与4-氯-2-硝基甲苯的质量比为5%～10%︰1。 

由于上述技术方案的采用，与现有技术相比，本发明具有如下优点： 

1.缩合反应后的中间体不经过分离，采用一锅煮的方式直接进行还原，简化操作，提高效率。 

2.还原采用水合肼法，污染少，对设备要求低、危险性低。 

具体实施方式

下面通过具体的实施例，对本发明做详细的描述： 

实施例1： 

在一干燥的500ml的四口烧瓶中投入4-氯-2-硝基甲苯34.3g（0.20mol）、对氯氰苄31.8g（0.21mol）和甲醇190g。降温至0℃，缓慢滴加50%NaOH溶液32.0g（0.40mol），滴加过程中温度不超过25℃，约40分钟。滴毕，25℃保温搅拌3小时。继续降温至0℃，滴加醋酸24.5g（0.41mol），滴加过程中温度不超过10℃，约2小时。继续搅拌30分钟，检测pH值为6。加入活性炭3.0g、三氯化铁1.2g，升温至回流。回流状态下缓慢滴加水合肼34.4g（0.49mol），约2小时。滴毕，继续回流30分钟。降温至60℃，过滤除去活性炭。母液蒸馏，蒸去溶剂约160g。缓慢加入水160ml，过程中有灰白色结晶析出。降温至5℃，并保温搅拌2小时。抽滤，滤饼水洗至pH约为8。60℃连续干燥得灰白色固体51.8g，收率89.0%，纯度（HPLC）99.7%。