[发明专利]阿片和阿片样化合物及其用途

说明书

本申请是申请日为2003年5月16日、优先权日为2002年5月17日的中国专利申请03811239.6的分案申请。 

相关申请的交互参照

本申请要求2002年5月17日申请的美国临时专利申请第60/380,841号的权利，该申请的全文以引用的方式并入本文中。 

技术领域

本发明涉及阿片和阿片样化合物，和其药物制剂，以及其预防和治疗病症如败血性休克的用途。 

背景技术

吗啡为从鸦片罂粟分离而得的已知止痛化合物，并具有以下结构式： 

虽然吗啡为有效止痛剂，但其具有数种不期望的副作用，包括(但不限于)身体依赖性。因此，已通过对基本吗啡骨架添加或取代发展了数种化合物。一些此类化合物在以下专利中得以描述：1993年6月15日颁予Kanematsu等人的美国专利第5,219,347号；1999年6月15日和2001年6月5日颁予Hudlicky等人的美国专利第5,912,347号和第6,242,604号；2000年11月21日颁予Hartmann等人的美国专利第6,150,524号；2001 年11月27日颁予Nagese等人的美国专利第6,323,212号，及1994年1月12日公开的欧洲专利第577,847号；1993年2月10日公开的欧洲专利第242,417号；及1995年1月4日公开的欧洲专利第632,041号。当用甲氧基取代3-羟基时，此化合物为可待因(codeine)，其为一经常作为止痛剂使用的阿片，并且也因其止咳作用而用在咳嗽药物中。 

吗啡结构的各种取代基并非麻醉作用所需。将这些吗啡衍生物分类为吗啡喃。当用在本申请中时，吗啡喃为类似于吗啡的化合物，仅没有4，5-醚，也可能没有7，8烯键，并具有以下结构式： 

用于化合物(II)的编号系统是在描述吗啡喃中所用的“常规编号系统”，并相应于上文使用的吗啡(I)的编号。应认识到，它与国际纯化学与应用化学联合会(IUPAC)编号系统是不同的，因此，例如Merck Index(第12版，1996)在第1073-74页的专题6358中，将此吗啡喃化合物命名为[4aR(4aα，10α，10aα)]-1，3，4，9，10，10a-六氢-2H-10，4a-亚氨基桥亚乙基)菲，并具有下列结构式： 

在本申请中，使用“常规”编号系统，除非另有指明。 

一些吗啡喃为激动剂，产生止痛作用，而一些吗啡喃为拮抗剂，阻断吗啡和吗啡激动剂的作用。而另一些吗啡喃显示组合的激动剂/拮抗剂活 性，自身产生止痛作用，同时阻断其它吗啡喃的激动剂活性。最后，一些吗啡喃包括吗啡喃化合物(IIa)，未显示生物学活性。所谓“吗啡规则(morphine rule)”或Becket-Casey规则需要：(1)芳族环(2)附着到四元中心，其连接到(3)叔氮，其为(4)位于隔开两个碳原子处。已发现，该氮甲基被烯丙基、正丙基、经取代烯丙基、丙炔基、环丙基甲基及环丁基甲基取代产生吗啡拮抗剂。 

在下列专利中显示了代表性的吗啡喃：1966年9月27日颁予Sawa等人的美国专利第3,275,638号；1974年6月25日颁予Pachter等人的美国专利第3,819,635号；1980年10月14日颁予的美国专利第4,228,285号；1987年6月16日颁予Aungst等人的美国专利第4,673,679号；1990年3月27日颁予L.Revesz的美国专利第4,912,114号和1986年12月10日公开的英国专利第2,175,898号；1991年12月10日颁予Andre等人的美国专利第5,071,985号；1996年4月2日颁予Sobotik等人的美国专利第5,504,208号；2000年12月26日颁予Cain等人的美国专利第6,166,211号；及1967年8月2日公开的英国专利第1,038,732号。 

吗啡结构，经进一步简化，除去其中一个环烷环后，产生6，7-苯并吗吩烷(benzomorphan)衍生物，具有以下结构式：