[发明专利]黄癸固体分散体及其在治疗糖尿病及并发症中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药、药物制剂、药物代谢动力学及药效学领域，具体涉及一种黄癸固体分散体及其在治疗糖尿病及并发症中的应用。

技术背景

黄连素（英文名：Berberine），常用的盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱，分子式C₂₀H₁₈ClNO₄﹒H₂O，分子量389.83，具有下述化学结构，

黄连素是一种重要的生物碱，是我国应用很久的中药。可从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取。它具有显著的抑菌作用。近年来发现，黄连素具有显著的降血糖作用，疗效确切、持续时间较长，兼有磺酰脲类和双胍类化合物的特点，并对糖尿病并发症如心血管疾病、高血压等有显著疗效，且无肝肾功能、血象异常及低血糖反应。

虽然黄连素具有显著的降糖作用，但其目前仍未作为一种降糖药应用于临床主要是由于黄连素口服吸收差，生物利用度低。有文献报道，黄连素口服生物利用度仅<5%，因此药物有效血药浓度不易维持。治疗糖尿病时需要大剂量频繁服用（0.9-2.5g/d）才能达到有效浓度，但患者容易出现便秘、胃不适，食欲减退、纳差、腹泻，甚至肠道菌群紊乱等胃肠道副反应，导致停止治疗，限制了黄连素的临床应用。造成黄连素肠道吸收差的主要原因：①肠粘膜透过率低；②溶解度差。

本发明中采用高效无毒的肠道促吸收剂癸酸钠来增加黄连素的肠粘膜通透性。研究表明，癸酸钠主要通过细胞旁通路和细胞内通路增加肠道粘膜的通透性，从而提高药物生物利用。本发明人前期申请专利CN101574343A公开的一种治疗糖尿病的药物组合，将黄连素与癸酸钠等促吸收剂联合使用，可增加黄连素在肠道的吸收，提高了其血药浓度，一定程度上改善了黄连素的生物利用度，解决了黄连素肠粘膜透过率低的问题。

本发明采用固体分散技术解决黄连素水溶性差的问题，固体分散技术是在载体中分散水难溶性药物，增大药物的溶解度和溶出速率，提高药物口服生物利用度一种纳米技术，采用固体分散技术制备的固体分散体是指药物以分子、胶体或纳米粒子（1-100nm）以及无定形状态高度分散于惰性载体中，形成的一种以固体形式存在的分散体系，主要通过①使被包裹药物粒径减小至纳米级；②减少了药物的再聚集和结块，抑制药物的晶体化；③增大药物纳米粒的比表面积从而增加了药物的润湿性；④增加药物在载体扩散层中的溶解度，从而增加药物的口服生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于针对黄连素水溶性差和肠粘膜通透率低的问题，提供一种含有主要药效成分黄连素及促吸收剂癸酸钠的黄癸固体分散体及其制备方法，及其在治疗糖尿病及并发症中的应用。

本发明的目的是这样实现的：该黄癸固体分散体是由下述重量份数配比的原料制成：

黄连素1份、载体材料1～12份、癸酸钠0.1～2份；

所述各原料的优选重量份数配比是：

黄连素1份、载体材料1～6份、癸酸钠0.5～2份；

其中，所述的载体材料是PEG4000，PEG6000，PVP K30，HPMC K4M，POLOXAMER188的一种或几种的混合物。

本发明黄癸固体分散体可采用如下四种方法制备：

①、将黄连素、癸酸钠及固体分散体载体材料充分混合于球磨机中研磨，研磨时间为60分钟，后干燥粉碎过筛即得；

②、将黄连素、癸酸钠及载体材料溶于有机溶剂中，超声使各组分充分分散混匀，将所得溶液喷雾干燥即得。所述有机溶剂是乙醇、氯仿、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、丙酮或其混合物，优选乙醇。

③、将黄连素溶于有机溶剂中，再加入载体材料，使其完全溶解，加入促吸收剂癸酸钠，然后再减压条件下旋转蒸发除去溶剂，加热干燥，粉碎过筛即得；所述有机溶剂是乙醇，氯仿，四氢呋喃，二氯甲烷，1,4-二氧六环，丙酮的至少一种或其任意两种的混合溶剂，优选乙醇。

④、将黄连素、癸酸钠及载体材料充分混匀置于高压反应釜中，通入超临界流体，调整反应釜温度及压力在超临界流体临界点之上，静置24小时，减压即得，所述超临界流体可以是超临界CO₂和超临界甲醇，优选超临界CO₂。

本发明黄癸固体分散体还可以和稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种混合制备成各种剂型。优选剂型有胶囊、片剂和滴丸剂。