[发明专利]一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药用微球及其制备方法，具体涉及一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法。

背景技术

醋酸格拉替雷（Glatiramer acetate，缩写为GA）为人工多肽的乙酸盐，其包含四种无规则聚合的天然氨基酸的混合物：L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸。醋酸格拉替雷的平均分子量为5,000-9,000道尔顿。

醋酸格拉替雷（商品名为）是由以色列梯瓦制药（TEVA）工业有限公司研发制造的，其于1996年获美国FDA核准用于治疗多发性硬化症，目前有注射用水针和注射用冻干粉针两种产品，均用于皮下注射。

在具有较多多发性硬化症患者的西方国家中,的疗效与耐受性皆获得十足的肯定。除了许多研究与临床经验证实其能大幅度地减低患者的复发率，改善失能的病况，减少脑部损伤之外，的副作用发生率少，有助于提升患者的耐受性。

然后，由于现有的注射剂需每日一次皮下注射给药，其最常见的副作用是注射部位的刺激反应，包括：红斑、疼痛、肿胀、搔痒、水肿、发炎与过敏反应，甚至还有局部轻度硬化症状。注射后立即发生的症状还包括：血管扩张、胸痛、呼吸困难和心悸等。频繁且长期给药及其产生的副作用，给患者带来很多痛苦与不便。

目前，关于醋酸格拉替雷的专利主要集中于其制备方法的开发和研究，例如中国专利CN102844325A、美国专利7,495,072和7,049,399，而关于其剂型的改变却鲜有报道。

微球制剂作为一种新型的给药技术，其既能通过调节和控制药物的释放速度来实现长效的目的，又能保护药物不受体内酶的影响而降解，掩盖药物的不良口味，减少给药次数和药物刺激，降低毒性和不良反应，提高疗效。此外，大多数微球制剂还可以起到靶向治疗的作用。

因此，需要开发新的剂型使醋酸格拉替雷在具有良好治疗效果的同时尽可能地降低副作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种醋酸格拉替雷微球，其中，各组分的含量以微球总重量计为：

醋酸格拉替雷：3-6重量%；

乳化剂：25-50重量%；

聚合物载体：40-65重量%；

保护剂：3-7重量%；

以上各组分百分比之和为1。

本发明的另一个目的是提供一种醋酸格拉替雷微球的制备方法。

现有技术中的微球制备方法主要包括：单乳-液中干燥法、复乳化-溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法等，本发明的醋酸格拉替雷注射用微球的制备方法采用的是W/O/W复乳化-溶剂挥发法，所述方法包括以下步骤：

（1）将醋酸格拉替雷和保护剂加入至注射用水中，搅拌至药物完全溶解，备用。

（2）称取聚合物载体溶解在有机溶剂中，备用。

（3）将步骤（1）和（2）制成的溶液混合，加入乳化剂，制成W/O初乳。

（4）将步骤（3）中的W/O初乳加入到含聚乙烯醇的水溶液中，制成W/O/W复乳。

（5）缓慢搅拌步骤（4）中的W/O/W复乳，挥干有机溶剂，然后经过滤、洗涤、离心收集、冷冻干燥得到醋酸格拉替雷微球。

本发明的又一个目的是用根据本发明的制备方法制成的醋酸格拉替雷微球来制备的醋酸格拉替雷皮下注射制剂，其每三天给药一次，给药剂量为4ml，该4ml注射液中醋酸格拉替雷的含量为56mg-60mg。

本发明的醋酸格拉替雷微球及其制备方法有以下优势：

1）现有技术中的单乳-液中干燥法制备的微球表面往往存在药物的晶体；喷雾干燥法制备醋酸格拉替雷微球时由于聚合物的分子量大，溶液粘度较大，流体难以在剪切力作用下形成液滴，喷雾干燥样品往往成丝状，对辅料选择有很大限制；相分离法制备微球时有较多量有机溶媒残留，病人使用后会有较多不良反应。与之相比，采用W/O/W复乳化-溶剂挥发法制成的微球不具有上述缺点。

2）本发明采用的W/O/W复乳化-溶剂挥发法，工艺简单，可制备出包封率高、质量稳定的注射用缓释微球，病人每隔3天皮下注射一次即可，这显著地降低了用药频率，减少了患者注射部位刺激反应、提高了患者用药的顺应性，因此可更有效地稳定患者的病况，进而进一步降低硬化症的复发频率。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的醋酸格拉替雷微球的扫描电镜图片。

图2为理论释放度曲线以及实施例1-7制备的醋酸格拉替雷微球在0.5h、24h、48h、72h以及72h的累积释放曲线。

图3为8-1批产品0个月和6个月的累积释放百分率。

图4为8-2批产品0个月和6个月的累积释放百分率。