[发明专利]一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用

说明书

  

技术领域

本发明涉及化合物领域，具体涉及一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用。

背景技术

丙型肝炎病毒（HCV）感染可直接导致肝硬化及肝癌，严重威胁人类健康。世界卫生组织（WTO）调查结果显示，全球有超过2亿的人群感染丙型肝炎病毒，其中，约有20%的感染人群依靠自身免疫系统能够清除HCV病毒，而其余HCV 病毒感染人群中的HCV病毒会潜伏其余生，并导致约有10~20%的感染人群发展成肝硬化或肝癌而被夺去生命。

目前，聚乙二醇干扰素（alfa-2a或alfa-2b）与利巴韦林（Ribavirin）、Boceprevir或Telaprevir联合用药成为急性丙型肝炎或慢性丙型肝炎的标准治疗方案，其中，约有50%的HCV感染患者对该治疗方案有应答，但其治愈率不超过50%，且干扰素治疗也为患者带来极大的痛苦。此外，未见报道防治HCV感染的疫苗。因此，急需研制新一代特异性治疗HCV感染的药物。

   

HCV病毒体呈球形，为单股正链RNA病毒，约含9600个编码并由3010个氨基酸组成的多聚蛋白，其基因组排列顺序为：CE1E2/NS1NS2NS3NS4ANS4BNS 5ANS5B。HCV病毒多聚蛋白经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用，裂解成各自独立的病毒蛋白，包括三种结构蛋白（即C，E1和E2/NS1）和四种非结构蛋白（NS2，NS3，NS4和NS5）。其中，结构蛋白E1和E2/NS1是糖蛋白，能产生抗HCV的中和作用。非结构蛋白（NS）为病毒复制提供催化结构。目前，还不清楚NS2和NS4的功能。NS3蛋白具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，释放NS5B。NS5B是依赖于RNA的RNA聚合酶，而HCV复制周期中由用作模板的单链病毒RNA合成双链RNA时就需要HCV NS5B聚合酶。因此，有效地抑制HCV NS5B聚合酶就能阻断双链HCV RNA的合成，从而有效地控制HCV病毒感染。

目前，HCV基因分型包括HCV-I~ HCV-Ⅶ型7种。其中，HCV-I型病毒感染患者分布于全球各地，约占HCV感染患者的60%，且欧美国家人群为HCV-I型病毒的易感人群。亚洲国家HCV感染患者多以HCV-II型病毒感染为主，其次为HCV-III型病毒感染。其中，HCV-I型病毒感染的治疗最为困难。

公开了GS7977为HCV NS5B聚合酶抑制剂。目前，GS7977正处于三期临床阶段。早期临床数据显示，单独使用200mg GS7977片剂而不需要联用聚乙二醇干扰素（alfa-2a或alfa-2b）治疗HCV感染患者，约有85%的HCV患者有应答。

单独使用200mg GS7977片剂治疗HCV-II型~ HCV-Ⅶ型病毒感染的效果满意。聚乙二醇干扰素联合Ribavirin、Boceprevir或Telaprevir的任一种或者单独使用GS7977治疗HCV-I型感染患者的效果不佳，但GS7977联用聚乙二醇干扰素（alfa-2a或alfa-2b）治疗HCV-I型感染的应答率高达90%。GS7977联合利巴韦林治疗HCV-II~ HCV-Ⅶ型病毒感染正在进行三期临床；GS7977联合GS5885治疗HCV-I型病毒感染正在进行二期临床。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种式Ⅰ结构所示的化合物（简称化合物Ⅰ），

（式Ⅰ），

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

本发明的另一目的在于提供一种式Ⅱ结构所示的化合物（简称化合物Ⅱ），

（式Ⅱ）,

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

本发明的另一目的在于提供一种式Ⅲ结构所示的化合物（简称化合物Ⅲ），

（式Ⅲ）,

其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种,R选自C₁~C₄烷基、苯基、对甲苯基的任一种。

本发明的另一目的在于提供一种式IV结构所示的化合物（简称化合物Ⅳ），

（式Ⅳ）,

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。