[发明专利]用于治疗病毒感染的dsRNA

说明书

本申请是中国专利申请200880023497.1的分案申请，原申请的申请日是2008年7月4日，发明名称是“用于治疗病毒感染的dsRNA”。 

发明领域

本发明涉及靶向人磷脂酰肌醇4-激酶的双链核糖核酸（dsRNA），尤其涉及靶向人磷脂酰肌醇4-激酶催化性β多肽（PIK4CB；NM_002651）和/或人磷脂酰肌醇4-激酶α多肽（PIK4CA；NM_002650）的双链核糖核酸，并涉及其在治疗由正链RNA病毒如丙型肝炎病毒（HCV）感染介导的病理过程中的用途。 

发明背景

RNA依赖的RNA聚合酶正链RNA病毒形成了由许多不同亚家族组成的大的病毒超家族。这些病毒涵盖植物界和动物界两界，引起的病理学范围从轻微的表型到严重的衰弱疾病。正链RNA病毒聚合酶超群的构成如下。I.小RNA病毒组(HAV、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒）、诺达病毒(nodaviruses)、豇豆花叶病毒属(comoviruses)、线虫传多面体病毒组(nepoviruses)、马铃薯Y病毒组(potyviruses)、大麦花叶病毒组(bymoviruses)、南方菜豆花叶病毒组(sobemoviruses)和黄症病毒组(Luteoviruses)(黄化病毒、黄矮病毒和卷叶病毒)。II.香石竹斑驳病毒组(Carmoviruses)、番茄丛矮病毒组(tombusviruses)、香石竹环斑病毒组(dianthoviruses)、瘟病毒属(pestiviruses)、披膜病毒(togaviruses)、伊科病毒(echoviruses)、登革病毒、丙型肝炎病毒、黄病毒属(flaviviruses)。III.烟草花叶病毒组(Tobamoviruses)、烟草脆裂病毒组(tobraviruses)、大麦病毒组(hordeiviruses)、tricornaviruses、甲病毒、风疹病毒属(rubiviruses)、真菌传杆状病毒组(furoviruses)、戊型肝炎病毒、马铃薯X病毒组 (potexviruses)、香石竹潜病毒组(carlaviruses)、芜菁黄花叶病毒组(tymoviruses)和苹果褪绿叶斑病毒。正链RNA病毒的基因组编码RNA依赖的RNA聚合酶，所述RNA聚合酶是唯一含有这类病毒中保守基序的病毒蛋白。由于这类病毒含有显著的系统发育变异性，所以该保守性是意义重大的，人们预计存在病毒感染细胞和维持稳定复制的多种方式。除许多不同之外，该类中的所有病毒都依赖RNA依赖的正链RNA转录这一单个基本步骤。由于该步骤对病毒生活周期是必需的，所以病毒使用许多宿主蛋白质来启动和维持RNA依赖的RNA聚合酶活性。不与宿主因子相互作用，则病毒不能存活。因此，可用于抑制病毒感染的治疗介入将是阻断病毒宿主的相互作用。如果宿主因子对病毒是必需的，但对宿主不是必需的，那么可操纵这些宿主因子，便可实现阻断病毒感染的能力。已经证实，靶向宿主蛋白质是干扰HIV、HCV、天花病毒等病毒感染和复制的有效方法。 

正链RNA病毒的重要性是对人类健康和生存力的影响。几种正链RNA病毒感染人类，并在许多情况下导致使人虚弱的疾病和/或病态。几种对人类健康造成特别的负担的病毒是登革病毒（出血热）、HCV（慢性肝病、肝功能衰竭、纤维样变性和癌）和HEV（暴发性肝功能衰竭）。由这些病毒引起的肝脏和血液疾病导致全世界数以百万的死亡，并且花费医疗工业数十亿美元用于肝脏相关的疾病。找到控制病毒感染的治疗方法的意义重大，并且可改善全世界人类健康。 

因此，存在有效治疗由HCV和其它正链RNA病毒（以上所列）引起的感染这一未满足的需求。 

该说明书也涉及双链RNA分子（dsRNA）。已经表明，dsRNA以已知为RNA干扰（RNAi）的高度保守性调节机制来阻断基因的表达。WO99/32619(Fire等人)公开了至少长25个核苷酸的dsRNA在秀丽线虫（C.elegans）中抑制基因表达的用途。也已经表明，dsRNA在其它生物体包括植物(参见例如WO99/53050,Waterhouse等人;和WO99/61631,Heifetz等人)、果蝇（参见例如Yang,D等人，Curr.Biol.(2000)10:1191-1200）和哺乳动物（参见WO00/44895,Limmer；和DE10100586.5,Kreutzer  等人）中降解靶RNA。现在，这种天然机制已经成为研发治疗由于基因异常或不想要的调节引起的病症的新型药剂的焦点。