[发明专利]（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法

权利要求书

1.（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法，

其特征在于，

路线1：

以甘氨酸为原料，经酯化、加成、酰化、环合，得（R） -1-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-4-氧代吡咯烷-3-腈，再经两次酰化、脱乙氧甲酰基保护得（R）-N -[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

路线2：

以甘氨酸为原料，经酯化、加成、氨基保护、2次环合，得5-叔丁氧羰基-吡咯并[3,4-c]吡唑-1,5(4H,6H)- 羧酸乙酯，再经酰化、脱Boc保护，生成的化合物与（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸酰化、脱保护得（R）-N -[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

路线3：

以甘氨酸为原料，经加成、酯化、氨基保护、2次环合，得5-叔丁氧羰基-吡咯并[3,4-c]吡唑-1,5(4H,6H)- 羧酸乙酯，再经酰化、脱Boc保护，生成的化合物与（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸酰化、脱保护得（R）-N -[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

路线4：

以甘氨酸为原料，经酯化、加成、氨基保护、2次环合，得5-叔丁氧羰基-吡咯并[3,4-c]吡唑-1,5(4H,6H)- 羧酸乙酯，再经酰化、脱boc保护，生成的化合物与（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸酰化、脱保护得（R）-N -[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，各反应路线为：

路线1：

；

路线2：

；

路线3：

；

路线4：

     。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：路线1、2、4中，在有机溶剂体系下，甘氨酸（1）与酰化试剂在醇溶液中10-80℃条件下进行反应，或者用酸催化方法在醇溶液中10-80℃条件下进行反应得甘氨酸乙酯盐酸盐（2）；所述的酰化试剂选自氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷，所述的酸选自硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、磷酸或三氟乙酸，所述的醇溶液为C1-C4的一元醇溶液

。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，路线1、2、3、4中，在有机溶剂体系下，甘氨酸乙酯盐酸盐（2）与丙烯腈在碱的存在下30-100℃进行反应得氰乙基甘氨酸乙酯（3），甘氨酸乙酯盐酸盐（2）与丙烯腈的比例为1：1-5，甘氨酸乙酯盐酸盐（2）与碱的比例为1：1-5，所用碱为无机碱或有机碱，选自NaOH、KOH、Na₂CO₃ 、K₂CO₃ 、NaHCO₃ 、KHCO₃ 、三乙胺、吡啶或DIEA

。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，路线1中，在有机溶剂体系下，(R)-N -2-甲氧基-2-苯乙酰基)-氰乙基甘氨酸乙酯（5）在强碱的存在下30-100℃进行反应得(R) -1-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-4-氧代吡咯烷-3-腈（6），所用碱选自NaOH、KOH、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾或正丁基锂，所述的式（5）与碱的比例为1：1-15

。