[发明专利]一种全取代四氢呋喃衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种全取代四氢呋喃衍生物的制备方法。 

背景技术

四氢呋喃衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，也经常被发现存在于活性天然产物的合成。例如Hybocarpone(J.Am.Chem.Soc.2004，126，607)，Monensin A(Chem.Rev.2003，103，2921)，Phyllanthocin(J.Am.Chem.Soc.2005，127，11958)等。因此，发展新的合成方法用于取代四氢呋喃衍生物具有重要的意义。 

羰基叶立德参与的1，3-偶极环加成反应广泛应用于四氢呋喃的构建。2004年，Nair教授发现丙二酸二酯重氮，芳香醛在醋酸铑的催化下形成的羰基叶立德能被反式硝基烯捕捉，从而得到全取代的四氢呋喃。(J.Org.Chem.2004，69，1413.)。2009年，Fox教授也同样证明了α-烷基酯重氮同样能发生上述类似反应而获得很好的立体选择性(J.Am.Chem.Soc.2009，131，1101.)。 

现有技术的缺点在于反应的重氮化合物仪限于丙二酸二酯重氮或α-烷基酯重氮，同时醛和偶极体也有一定的局限，这对于化合物的多样性以及进一步的衍生是不利的。 

发明内容

本发明克服现有技术的上述不足，提出了一种全取代四氢呋喃衍生物的制备方法。本发明通过芳基乙酸酯重氮与肉桂醛或芳醛能在醋酸铑的催化下形成羰基叶立德，再与反式硝基烯等亲偶极体发生1，3-偶极环加成反应，形成新的全取代四氢呋喃衍生物制备方法，从而提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。 

本发明提出一种如式(I)所示的全取代四氢呋喃衍生物的制备方法，其特征在于，芳基乙酸酯重氮、醛和亲偶极体在醋酸铑的催化下反应合成所述全取代四氢呋喃衍生物； 

式(I)中，Ar₁为苯基或带有取代基团的苯基；R₁为苯基、带有取代基团的苯基、肉桂醛、取代肉桂醛；R₂为苯基或带有取代基团的苯基、氢、酯基；R₃为硝基、酯基； 

所述制备方法的反应式为： 

式(II)中，Ar₁为苯基或带有取代基团的苯基；R₁为苯基、带有取代基团的苯基、肉桂醛、取代肉桂醛；R₂为苯基或带有取代基团的苯基、氢、酯基；R₃为硝基、酯基。 

其中，所述芳基乙酸酯重氮、醛、亲偶极体、醋酸铑的摩尔比为(1.0-2.0)∶(1.0-2.0)∶1.0∶(0.01-0.02)。 

优选地，所述芳基乙酸酯重氮、醛、亲偶极体、醋酸铑的摩尔比为1.5∶1.3∶1.0∶0.01。 

其中，所述芳基乙酸酯重氮是重氮苯基乙酸甲酯，间溴苯基重氮乙酸甲酯，对溴苯基重氮乙酸甲酯，对氯苯基重氮乙酸甲酯，对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，对甲基苯基重氮乙酸甲酯。 

其中，所述醛是苯甲醛，对溴苯甲醛，肉桂醛，对甲氧基苯基肉桂醛，2-呋喃基肉桂醛。 

其中，所述亲偶极体是反式苯基硝基烯，反式邻甲氧基苯基硝基烯，反式间溴苯基硝基烯，反式邻溴苯基硝基烯，反式间溴苯基硝基烯，反式对硝基苯基硝基烯，反式2-呋喃基基硝基烯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，反式富马酸二甲酯，丁炔二酸二甲酯。 

本发明制备方法包括：在反应瓶中加入醛、亲偶极体、醋酸铑、吸水剂、有机溶剂，其中，有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol亲偶极体；将苯基重氮酸酯溶解于有机溶剂中得到重氮溶液，其中，用于溶解重氮的有机溶剂的量为25-30ml/mmol；在-40℃下通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，搅拌过夜，旋蒸去除溶剂得到粗产品，经柱层析，得到如式(I)所示的全取代四氢呋喃衍生物。 

本发明中，所述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或二甲苯。